Rectaalsparende benadering na preoperatieve radiotherapie en/of chemotherapie bij patiënten met rectumkanker (ReSARCh)

Introductie en grondgedachte Neoadjuvante therapie, met name preoperatieve chemoradiotherapie (pCRT) en kortdurende radiotherapie gevolgd door totale mesorectale excisie (TME), is de standaardbehandeling voor midden-laag rectumcarcinoom. Deze aanpak vermindert het aantal lokale recidieven aanzienlijk in vergelijking met alleen chirurgie, postoperatieve radiochemotherapie of langdurige radiotherapie alleen.

Wat betreft de indicatie voor neoadjuvante behandeling en het behandelregime bestaat er nog steeds een grote discrepantie in de literatuur. Op basis van de Nederlandse TME-studie, die een laag percentage lokale recidieven aantoonde bij patiënten die werden behandeld met kortdurende radiotherapie (RT) in vergelijking met TME alleen, was de neoadjuvante therapie-indicatie voor rectumkanker alleen RT kortdurend. Ondertussen, met de publicatie van de Duitse studie, was de indicatie voor de behandeling van rectumkanker, tot 15 cm van de anale rand, een combinatie van hypergefractioneerde RT en op 5-fluorouracil gebaseerde chemotherapie (CT). Twee opeenvolgende onderzoeken (Poolse studie en Trans-Tasman Radiation Oncology Group-studie) toonden aan dat RT alleen met een korte kuur en CRT met hypergefractioneerde RT vergelijkbare oncologische resultaten hebben. Zo is er de laatste jaren een toenemende belangstelling voor de toediening van neoadjuvante chemotherapie in therapeutische doses en niet alleen voor radiosensibilisatoren. De regimes zijn in principe als volgt: inductieregime en consolidatieregime. In het eerste geval gaat CT vooraf aan pCRT, terwijl in consolidatieregime CT volgt op pCRT. De grondgedachte voor deze strategie is dat op dit moment de mortaliteit van endeldarmkanker wordt veroorzaakt door metastasen op afstand en aangezien alleen een volledige dosis chemotherapie het optreden van terugkeer op afstand kan voorkomen, is de grondgedachte om chemotherapie zo vroeg mogelijk en bij zoveel mogelijk patiënten te ondergaan. haalbaar is (de therapietrouw van de patiënt bij het uitvoeren van adjuvante chemotherapie is laag, vaak vanwege complicaties als gevolg van een operatie). Meer recentelijk zijn er studies gepubliceerd over het gebruik van alleen neoadjuvante chemotherapie en momenteel loopt in de VS de PROSPECT-studie die de mogelijkheid evalueert om in geselecteerde gevallen de enige neoadjuvante chemotherapie te gebruiken in plaats van de klassieke CRT. Om vele redenen (inschrijving van patiënten in klinische onderzoeken, weigering van patiënten om behandelingen uit te voeren die als standaard worden beschouwd en toxiciteit door radiotherapie en/of chemotherapie) is het in de klinische praktijk niet ongebruikelijk om patiënten te observeren die onconventionele behandelingen hebben uitgevoerd en die niet door een nationale of internationale richtlijn worden voorgeschreven .

Positieve en negatieve gevolgen van neoadjuvante behandeling Neoadjuvante behandeling gevolgd door TME gaat gepaard met een hoog percentage bijwerkingen geassocieerd met chirurgische complicaties zowel vroeg als laat, de toxiciteit geassocieerd met bestraling of chemotherapie en verandering van de darmfunctie, seksuele, fecale continentie en daarmee de kwaliteit van leven (KvL). Onder de voordelen van neoadjuvante therapie, met name de behandelingsgerelateerde CRT, is het opmerkelijk dat in 15-20% van de gevallen het verdwijnen van de primaire tumor of een pathologische complete respons (pCR) optreedt. Ook het verlengen van het interval tussen pRT en/of CT en chirurgie wordt in verband gebracht met een verhoogd percentage pCR. weken, of zelfs na 12 weken. Bij patiënten met een pCR is na neoadjuvante therapie een beter resultaat op de lange termijn aangetoond dan bij patiënten met een restziekte.

Rationale achter de rectumsparende benadering Om de morbiditeit en functionele gevolgen die gepaard gaan met neoadjuvante therapie gevolgd door TME te vermijden en op basis van uitstekende resultaten bij patiënten met een pCR, is voorgesteld om bij patiënten met een ernstige klinische (mCR) of volledige (cCR) respons, kunt u kiezen voor een conservatieve benadering waarbij het rectum behouden blijft. De laatste jaren zien we een groeiende belangstelling voor deze conservatieve benaderingen, zoals blijkt uit het toenemende aantal publicaties over deze nieuwe therapeutische strategie die observatie ("wait and see"-beleid) en lokale excisie omvat.

Lokale excisie. LE wordt in wezen beschouwd als een excisiebiopsie en de beslissing om de patiënt te observeren (alleen follow-up) of een TME uit te voeren na LE hangt af van de histologische kenmerken. Patiënten zonder neoplasie (pCR) of met minimale residuele ziekte (ypT1 met tumorregressiegraad <3 marges en vrij) worden nauwlettend gevolgd. In de overige gevallen kiest zij voor een latere tussenkomst van TME. Studies met betrekking tot LE na neoadjuvante behandeling zijn talrijk met als belangrijkste gebrek retrospectief te zijn, met een laag aantal en definitie is niet altijd duidelijk en concordant voor mCR en cCR. Bovendien omvatten al deze onderzoeken patiënten die vanwege medische comorbiditeiten geen radicale chirurgie kunnen ondergaan of die de radicale chirurgische behandeling afwijzen, vooral wanneer verwacht wordt dat de definitieve verpakking van een stoma zal plaatsvinden. Meer recent werden prospectieve studies gepubliceerd, zowel fase 2 als fase 3, die consequent hebben aangetoond dat LE een haalbare aanpak is met oncologische resultaten die vergelijkbaar zijn met de standaardbenadering.

Onder deze onderzoeken is het de moeite waard om de aanwezigheid van een Italiaanse fase 2 met meerdere centra te benadrukken (Pucciarelli et al, 2013). De auteurs hebben aangetoond dat het percentage lokale recidieven, met een mediane follow-up van 3 jaar, minder dan 5% is bij patiënten met kanker van het rectum medium-lage cT2-3 die, na pRT en/of CT, hebben gemeld een belangrijke klinische reactie en werden vervolgens onderworpen aan LE. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Padua en later door de ethische commissies van de andere drie deelnemende centra. De indicaties voor LE van deze nieuwe proeven zijn dezelfde als in de vorige studie.

Wacht maar af. Deze tweede benadering is ontworpen en ontwikkeld in Brazilië, maar is wijd verspreid over de hele wereld.

In vergelijking met EL vermijdt deze aanpak de hele operatie en bijgevolg complicaties die verband houden met LE. Hoewel LE geïndiceerd lijkt bij alle patiënten met cCR en mCR, is een afwachtende houding vereist wanneer er een cCR is. De reden voor de verschillende indicatie is dat de kans dat er een correlatie is tussen cCR en pCR zeer groot is; in tegenstelling tot de correlatie tussen mCR en pCR is deze veel lager. Zoals blijkt uit wetenschappelijke artikelen die over dit onderwerp zijn gepubliceerd (Smith et al,...), bestaat er een risico van ongeveer 20% dat een antwoord als volledig wordt beschouwd, dat in feite niet is. Niet-geopereerde patiënten dienen daarom een ​​strikte follow-up te ondergaan waarbij u, in geval van een recidief van de ziekte (recidief), de TME-rescue uitvoert. Zelfs voor deze benadering zijn er veel onderzoeken gepubliceerd die aan de ene kant hebben aangetoond dat een afwachtende houding veilig is bij patiënten die een cCR bereiken na neoadjuvante therapie; aan de andere kant, als de ziekte aanhoudt, leidt een operatie, gedefinieerd als "reddingsoperatie", in ieder geval tot lokale controle en het percentage OS en DFS dat volledig vergelijkbaar is met de traditionele behandeling.

Zoals de zaken er nu voorstaan, zijn er geen studies die de twee conservatieve opties vergelijken. Het verschil tussen beide, op basis van de gepubliceerde resultaten, houdt verband met de indicaties: in het geval van LE worden patiënten zowel met mCR als met cCR opgenomen, terwijl de afwachtende benadering alleen cCR-patiënten omvat.

Deze fase II-studie is ontworpen om de hypothese te testen dat conservatieve behandelingen bij patiënten met laag-midden rectumkanker die een grote of volledige klinische respons ondergaan na neoadjuvante behandeling, veilig en effectief zullen zijn in vergelijking met standaardchirurgie.

Patiënten zullen deelnemen aan de studie als ze mCR of cCR vertonen bij herstadiëring na 7-8 weken na het einde van RT en/of CT; als de respons wordt bevestigd bij de tweede herstadiëring (11-12 weken), komt de patiënt in aanmerking voor conservatieve behandelingen. Als de respons slecht is na neoadjuvante therapie, gezien bij de eerste of na de tweede herstadiëring, wordt het volledig aanbevolen om standaard chirurgische behandeling te ondergaan.

De onderzoekers zullen rectumsparende benaderingen vergelijken met standaardchirurgie, ten eerste in termen van orgaanbehoud na 2 jaar. Bovendien zullen ze overlevingsresultaten (DFS, OS), stomapercentages, klinische en tumorfactoren gerelateerd aan pathologische volledige respons, correlatie tussen grote en volledige klinische respons vergelijken.

Om waarde toe te voegen, zullen de onderzoekers de kwaliteit van leven (QoL) meten bij patiënten die worden behandeld met rectumsparende benaderingen in vergelijking met patiënten die worden behandeld met standaardchirurgie (TME of abdomino-perineale amputatie).

De recente publicatie van de onderzoekers (Pucciarelli et al, 2013) en ervaring vormen de basis voor het produceren van een nieuwe multicenter observationele studie die belangrijke informatie kan toevoegen aan rectumsparende benaderingen bij patiënten met lokaal gevorderde endeldarmkanker, waarbij de relatie tussen neoadjuvante behandeling, klinische respons wordt benadrukt en conservatieve chirurgische benaderingen.

Onderzoeksopzet Het voorgestelde onderzoek is een observationeel, prospectief onderzoek in meerdere centra van patiënten die neoadjuvante therapie ondergaan voor middel-lage endeldarmkanker.

De onderzoekers kozen voor een observationele studie aangezien de fase 2-studie is afgerond en de fase 3-studies objectief gezien moeilijk zijn om patiënten te rekruteren, zoals veel auteurs melden.

Aangezien dit een observationele studie is die tot doel heeft de effectiviteit van conservatieve benaderingen na neoadjuvante therapie te evalueren in termen van capaciteitsbehoud van organen, kregen ze geen aanwijzingen over het type radio- en/of chemotherapiebehandeling. Patiënten zullen alleen in het onderzoek worden opgenomen als patiënten kandidaat zijn (zoals blijkt uit de onderzoeken die over dit onderwerp zijn gepubliceerd) voor een conservatieve aanpak. De "registratie" van alle patiënten is alleen bedoeld om te evalueren hoeveel patiënten potentieel kandidaat zijn voor conservatieve behandeling die een neoadjuvante behandeling ondergaan (secundair eindpunt van de studie). Het verzamelen van gegevens over de stadiëring van de tumor en basale schema's neoadjuvante therapie heeft tot doel vast te stellen welk type kanker en welk type neoadjuvante therapie geassocieerd zijn met een hoger aantal pathologische complete responsen (secundair eindpunt). Ten slotte, voor patiënten die een cCR laten zien, is er de mogelijkheid om zowel LE als een afwachtende benadering uit te voeren, aangezien er momenteel geen gegevens zijn die aangeven welke optie het beste is in termen van zowel oncologische resultaten als snelheid van orgaanbewaring .

Studiedoelen

Het primaire doel van de studie is het bepalen van de snelheid van orgaanbehoud na 2 jaar bij patiënten met rectumkanker die werden behandeld met neoadjuvante therapie gevolgd door conservatieve behandeling (LE en afwachtend). Secundair probeert de studie:

1. Bepaal het percentage totale overleving (OS), ziektevrij (DFS) en terugvalvrij lokaal recidief 2, 3 en 5 jaar na aanvang van de behandeling;
2. Bepaal het aantal patiënten zonder stoma na 2 en na 5 jaar;
3. Bepaal de klinische en tumorfactoren gerelateerd aan de behandeling en geassocieerd met een pathologische complete respons (pCR) van de primaire tumor;
4. Bepaal de snelheid van pCR bij patiënten die worden behandeld met LE en met conventionele chirurgie (TME);
5. Bepaal de correlatie tussen grote of volledige klinische respons en pCR;
6. Bepalen van de morbiditeit en mortaliteit na neoadjuvante therapie en conservatieve benadering of TME;
7. Bepaal het percentage patiënten dat een conservatieve behandeling ondergaat op het totale aantal patiënten met pRT en/of CT;
8. Evalueer de impact van het type behandeling op het vermogen om een ​​rectumsparende preoperatieve behandeling uit te voeren;
9. Evalueer de impact van een chirurgische benadering op de darmfunctie, fecale continentie en kwaliteit van leven (QoL)

Klinische evaluatie en stadiëring Klinische en pathologische primaire tumor-, regionale knooppunten-, metastasestadia (TNM) worden bepaald volgens de American Joint Committee on Cancer 7th Edition en voor histologische graad van adenocarcinoom volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

Het zal een faseringsbasislijn zijn (vóór elke behandeling). Kandidaten voor pRT en/of CT worden geregistreerd. Na het einde van pRT en/of CT zullen patiënten na 7-8 weken weer in het stadium komen. Als er geen bewijs is van respons op de therapie, gaat het over naar de chirurgische standaard (TME), terwijl voor patiënten die mCR of cCR vertonen, er een tweede herstadiëring is na 11-12 weken na het einde van pRT en/of CT. Aan het einde van deze tweede herstadiëring zal de patiënt worden ingeschreven in het rectumsparende protocol als het een mCR of cCR vertoont, anders komt het in aanmerking voor conventionele chirurgie (TME).

Basale klinische stadiëring zal de basisstandaard zijn voor alle patiënten met rectumkanker:

1. digitaal rectaal onderzoek;
2. proctoscopie met rigide endoscoop en volledige colonoscopie (wanneer het niet uitvoerbaar is omdat de laesie stenose is, raden we binnen 6 maanden na de operatie een dubbelcontrast bariumklysma of colon-CT of colonoscopie aan);
3. bekken-MRI voor locoregionale stadiëring. Indien dit niet mogelijk is (bijv. claustrofobie), wordt het bekken CT of endorectale echografie geaccepteerd. Lymfeklieren met een diameter > 0,5 cm langs de korte as worden als metastatisch beschouwd;
4. thorax-abdominale CT voor evaluatie van metastasen op afstand;
5. bepaling van carcino-embryonaal antigeen (CEA);
6. opstellen van vragenlijsten (KvL, darmfunctie, fecale continentie).

1e herstadiëring na pRT en/of CT (na 7-8 weken na het einde van de radiotherapie):

1. Digitaal rectaal onderzoek;
2. proctoscopie;
3. thorax-abdominale CT;
4. bekken-MRI: als er bewijs is van mCR of cCR en de afwezigheid van lymfekliermetastasen op MRI, zal de patiënt na 11-12 weken na voltooiing van de pRT en/of CT opnieuw worden opgesteld en vervolgens worden behandeld met een rectumsparende benadering.

Als er geen bewijs is van mCR of cCR, ​​programmeer dan onmiddellijk chirurgie (TME).

2e herstadiëring na pRT en/of CT (na 11-12 weken na het einde van de radiotherapie):

1. digitaal rectaal onderzoek;
2. proctoscopie;
3. bekken-MRI (optioneel);
4. verkrijging van geïnformeerde toestemming;
5. Vragenlijsten samenstellen (KvL, darmfunctie, fecale continentie) optioneel. Als u mCR of cCR bevestigt, ondergaat de patiënt een spaarzame endeldarmbehandeling.

Functionele en kwaliteit van leven beoordeling Als onderdeel van de studie zullen ze ook worden beschouwd als darmfunctie, kwaliteit van leven en fecale continentie. Deelname aan dit aanvullende onderzoek is vrijwillig en heeft alleen betrekking op die centra die de distributie/verzameling van de vragenlijsten kunnen beheren.

Functionele beoordeling:

1. MSKCC darmfunctie-instrument.

Beoordeling van de kwaliteit van leven:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Fecale incontinentie Quality of Life-schaal (FIQL).

Chirurgische behandeling en histopathologisch onderzoek

Rectale resectie met TME Deze wordt uitgevoerd volgens standaardtechnieken met behulp van de open of laparoscopische benadering en omvat zowel anterieure resectie als abdominoperineale rectale resectie (Miles-procedure).

Lokale excisie Dit kan zowel met traditionele techniek als met endoscopische techniek (TEM, TAMIS, enz.).

Het rectum wordt voorbereid met behulp van standaardprocedures zoals een TME-benadering, inclusief profylactische antibiotica.

Voor endoscopische technieken is over het algemeen algehele anesthesie vereist, terwijl voor LE met een traditionele techniek voldoende regionale anesthesie is. De patiënt wordt gepositioneerd in buikligging, lithotomisch of zijlig, afhankelijk van de locatie van de tumor. Ongeacht de uitgevoerde techniek, moeten de volgende principes worden gerespecteerd:

1. Een brutomarge van minimaal 0,5 cm;
2. excisie over de volledige dikte inclusief mucosa, submucosa, spieren en peri-rectaal vet;
3. bepaling van het monster op de steun door middel van pinnen aan de randen om de interpretatie van de histologische patholoog te vergemakkelijken.

De bres in de rectumwand kan kruiselings worden gesloten met resorbeerbare hechtingen of kan open worden gelaten.

Histologisch onderzoek

Histologisch onderzoek moet ten minste de volgende informatie bevatten:

1. ypT;
2. Tumorregressiegraad (TRG) volgens de classificatie van Mandard (zie bijlage E).

Als er persistentie van kanker is, moet in ieder geval het volgende worden beschreven:

1. staat van marges;
2. Mate van cellulaire differentiatie;
3. Aanwezigheid van lymfatische of vasculaire invasie.

Follow-up Follow-up zal streng zijn, maar valt in ieder geval binnen de follow-up patronen die de huidige landelijke richtlijnen bieden (zie richtlijnen AIOM follow-up bij endeldarmkanker).

Opvolging na LE of afwachten

Patiënten zullen gedurende de eerste twee jaar elke 3 maanden worden bezocht en vervolgens elke 6 maanden in de volgende drie jaar. Voor elke controle wordt uitgevoerd:

1. digitaal rectaal onderzoek;
2. proctoscopie;
3. CEA en routinematige bloedchemie;
4. MRI elke 6 maanden tot 5 jaar;
5. thorax-abdominale CT (jaarlijks tenzij andere klinische indicatie);
6. Colonoscopie (na 1 jaar, indien negatief na 3 jaar, indien nog steeds negatief na 5 jaar);
7. Stel vragenlijsten op (KvL, darmfunctie, fecale continentie) optioneel 6 en 12 maanden na de operatie.

Herhalingsdefinitie

Recidieven worden onderscheiden in:

• Lokaal: recidief in het bekken, intraluminaal of extraluminaal;
• Afstand: terugval op een andere locatie. De diagnose van recidief wordt bepaald op basis van klinische, radiologische beelden of biopsie.

Steekproefomvang Een rectumsparende benadering kan als klinisch aanvaardbaar worden beschouwd als het percentage van behoud van het rectum na twee jaar niet minder dan 50% bedraagt.

De verzamelde gegevens van 164 patiënten die "rectum-sparing" ondergingen, maken het mogelijk om de hypothese te testen dat het rectum behouden blijft bij 60% van de patiënten met 80% power (exacte binominale test voor verhoudingen, alfa = 5%, 1 staart) en de studie zal als positief worden beschouwd als het een frequentie van behoud van het rectum van niet minder dan 87 gevallen verkrijgt.

Statistische analyse De analyseresultaten zullen worden gerapporteerd in overeenstemming met de STROBE-richtlijnen (von Elm et al., 2008). Voor alle analyses worden continue variabelen beschreven met behulp van het gemiddelde en de standaarddeviatie van de positie en, indien van toepassing, passende maatregelen. Categorische variabelen worden beschreven aan de hand van contingentietabellen.

Primaire eindpuntanalyse De hoofdanalyse zal betrekking hebben op het geschatte percentage van behoud van het rectum na twee jaar bij patiënten met rectumkanker na pRT en/of CT en "rectumsparende" behandeling.

Het percentage van conservering van het rectum zal worden geschat door de verhouding tussen het aantal patiënten met behoud van het rectum na twee jaar en het totale aantal patiënten dat werd onderworpen aan lokale excisie of afwachtend, en gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95 % .

Analyse van secundaire eindpunten Secundaire analyses zullen betrekking hebben op de evaluatie van de tijd in de gebeurtenissen van overlijden, ziekte en lokaal recidief, de beschrijving van preoperatieve behandeling, morbiditeit en frequentie van patiënten zonder stoma en hun verband met het type operatie, correlatie tussen mCR of cCR en de pCR, de associatie tussen klinische factoren en preoperatieve behandeling en chirurgische en pCR en de impact van het type chirurgische behandeling op darmfunctie, fecale continentie en kwaliteit van leven.

Overleven definieert het als de tijd vanaf de datum van registratie tot de datum van het evenement. Bij afwezigheid wordt het evenement beschouwd als de datum van het laatste bezoek. Het wordt beschouwd als gebeurtenissen overlijden, lokaal recidief (recidief in het bekken: intraluminaal of extraluminaal) en recidief op afstand (recidief op een andere plaats). De diagnose van recidief wordt bepaald op basis van klinische, radiologische beelden of biopsie.

De overleving wordt geschat met de Kaplan-Meier-test. De resultaten worden uitgedrukt in termen van overlevingspercentages na 2, 3 en 5 jaar met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Er zal ook een Cox-model worden gebruikt om het risico op een gebeurtenis in te schatten in de groepen "rectumsparend" in vergelijking met conventionele chirurgie met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.

De frequenties van verschillende preoperatieve behandelingen, morbiditeit en verharding van een stoma na 2 en 5 jaar worden beschreven in termen van percentages en gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%; hun associatie met het type chirurgische behandeling zal worden getest door middel van de chi-kwadraattoets.

De correlatie tussen mCR of cCR en de pCR zal worden geëvalueerd door de Kappa-statistieken te schatten, wat aangeeft dat de correlatie tussen de twee methoden niet op toeval berust. De resultaten worden uitgedrukt met betrouwbaarheidsintervallen van 95% van bootstrap.

De analyse van factoren geassocieerd met pCR maakt gebruik van een multivariaat logistisch regressiemodel. Het zal worden gebruikt als verklarende variabelen van klinische informatie-medische geschiedenis, het type preoperatieve behandeling en het type operatie (TME, LE).

De schalen van de vragenlijsten over darmfunctie, fecale continentie en kwaliteit van leven zullen worden opgebouwd volgens de standaardprocedures die in de referentiehandleidingen worden gegeven. Gemiddelde scores en standaarddeviaties worden geschat voor elke afname van de vragenlijsten en gerapporteerd met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. De trend tijdens de onderzoeksperiode zal worden geanalyseerd met behulp van een gegeneraliseerd lineair gemengd model met een gammaverdeling.