Approccio con risparmio rettale dopo radio e/o chemioterapia preoperatoria in pazienti con cancro del retto (ReSARCh)

Introduzione e razionale La terapia neoadiuvante, in particolare la chemioradioterapia preoperatoria (pCRT) e la radioterapia di breve durata seguita dall'escissione totale del mesoretto (TME), è lo standard di trattamento per il carcinoma del retto medio-basso. Questo approccio riduce significativamente il tasso di recidiva locale rispetto alla sola chirurgia, alla radiochemioterapia post-operatoria o alla sola radioterapia a lungo termine.

Per quanto riguarda l'indicazione al trattamento neoadiuvante e il suo regime, vi è ancora un'ampia discrepanza in letteratura. Sulla base dello studio olandese TME, che mostra un basso tasso di recidiva locale nei pazienti trattati con radioterapia (RT) di breve durata rispetto alla sola TME, l'indicazione della terapia neoadiuvante per il cancro del retto era la sola RT di breve durata. Nel frattempo, con la pubblicazione della sperimentazione tedesca, l'indicazione per il trattamento del cancro del retto, fino a 15 cm dall'orlo anale, era la combinazione tra RT iperfrazionata e chemioterapia a base di 5-fluorouracile (CT). Due studi successivi (studio polacco e studio Trans-Tasman Radiation Oncology Group) hanno mostrato che la sola RT a breve corso e la CRT con RT iperfrazionata hanno esiti oncologici simili. Pertanto, negli ultimi anni si è registrato un crescente interesse per la somministrazione di chemioterapia neoadiuvante a dosi terapeutiche e non solo di radiosensibilizzanti. I regimi sono fondamentalmente i seguenti: regime di induzione e regime di consolidamento. Nel primo caso la TC precede la pCRT, mentre nel regime di consolidamento la TC segue la pCRT. La logica di questa strategia è che, attualmente, la mortalità del cancro del retto deriva da metastasi a distanza e, dato che solo una chemioterapia a dose piena può prevenire l'insorgenza di recidive a distanza, la ragione per avere la chemioterapia il più presto possibile e in quanti più pazienti è fattibile (la compliance del paziente che esegue la chemioterapia adiuvante è bassa, spesso per complicanze derivanti da interventi chirurgici). Più recentemente sono stati pubblicati studi sull'utilizzo della sola chemioterapia neoadiuvante ed è attualmente in corso negli USA lo studio PROSPECT che valuta la possibilità di utilizzare la sola chemioterapia neoadiuvante in casi selezionati al posto della classica CRT. Per molteplici ragioni (arruolamento di pazienti in studi clinici, rifiuto di pazienti a eseguire trattamenti considerati standard e tossicità da radio e/o chemioterapia) non è raro nella pratica clinica osservare pazienti che hanno eseguito trattamenti non convenzionali e non previsti da alcuna linea guida nazionale o internazionale .

Conseguenze positive e negative del trattamento neoadiuvante Il trattamento neoadiuvante seguito da TME comporta un'alta percentuale di effetti collaterali associati alle complicanze chirurgiche sia precoci che tardive, alla tossicità associata a radiazioni o chemioterapia e all'alterazione della funzione intestinale, della continenza sessuale, fecale e quindi della qualità della vita (QoL). Tra i vantaggi della terapia neoadiuvante, in particolare del trattamento associato alla CRT, è da notare che nel 15-20% dei casi si ha la scomparsa del tumore primitivo, o una risposta patologica completa (pCR). Anche l'allungamento dell'intervallo tra pRT e/o TC e intervento chirurgico è associato a un aumento del tasso di pCR, pertanto, a differenza dei tradizionali intervalli di 4-6 settimane tra la fine della terapia neoadiuvante e l'intervento chirurgico, attualmente si tende a eseguire l'intervento chirurgico dopo 8-10 settimane, o anche dopo 12 settimane. Nei pazienti con pCR dopo terapia neoadiuvante, è stato dimostrato un esito migliore a lungo termine rispetto a quelli con malattia residua.

Logica alla base dell'approccio con risparmio del retto Al fine di evitare la morbilità e le sequele funzionali associate alla terapia neoadiuvante seguita da TME e sulla base degli esiti eccellenti osservati nei pazienti con pCR, è stato proposto che, nei pazienti con un importante quadro clinico (mCR) o risposta completa (cCR), puoi optare per un approccio conservativo che includa la conservazione del retto. Negli ultimi anni stiamo assistendo a un crescente interesse per questi approcci conservativi, come dimostrato dal numero crescente di pubblicazioni su questa nuova strategia terapeutica che include l'osservazione (politica "aspetta e vedi") e l'escissione locale.

Escissione locale. La LE è considerata essenzialmente una biopsia escissionale e la decisione di osservare il paziente (solo follow-up) o eseguire una TME dopo la LE dipende dalle caratteristiche istologiche. I pazienti senza neoplasia (pCR) o con malattia residua minima (ypT1 con grado di regressione tumorale <3 margini e libero) sono seguiti con stretto follow-up. Nei restanti casi opta per un successivo intervento della TME. Gli studi riguardanti LE dopo trattamento neoadiuvante sono numerosi con la principale mancanza di essere retrospettivi, con un numero basso e una definizione non sempre chiara e concordante per mCR e cCR. Inoltre, tutti questi studi includono pazienti che non possono essere sottoposti a chirurgia radicale a causa di comorbilità mediche o che rifiutano il trattamento chirurgico radicale, soprattutto quando è previsto il confezionamento finale di una stomia. Più recentemente sono stati pubblicati studi prospettici sia di fase 2 che di fase 3 che hanno costantemente dimostrato che il LE è un approccio fattibile con risultati oncologici paragonabili all'approccio standard.

Tra questi studi è da segnalare la presenza di un multicentrico italiano Fase 2 (Pucciarelli et al, 2013). Gli autori hanno dimostrato che il tasso di recidiva locale, con un follow-up mediano di 3 anni, è inferiore al 5% nei pazienti con tumore del retto medio-basso cT2-3 che, dopo pRT e/o TC, hanno riportato una risposta clinica importante e sono stati quindi sottoposti a LE. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico di Padova e successivamente dai comitati etici degli altri tre centri partecipanti. Le indicazioni a LE di questa nuova sperimentazione sono le stesse dello studio precedente.

Aspetta e vedi. Questo secondo approccio è stato ideato e sviluppato in Brasile, ma è ampiamente diffuso in tutto il mondo.

Rispetto a EL, questo approccio evita l'intera operazione e di conseguenza le complicazioni legate a LE. Tuttavia, mentre la LE appare indicata in tutti i pazienti con cCR e mCR, quando c'è una cCR è necessario un approccio attendista. Il motivo della diversa indicazione è che la probabilità che esista una correlazione tra cCR e pCR è molto alta; a differenza della correlazione tra mCR e pCR è molto inferiore. Come dimostrato da articoli scientifici pubblicati su questo argomento (Smith et al,...), c'è un rischio di circa il 20% che una risposta considerata completa in realtà non lo sia. I pazienti non operati devono quindi essere sottoposti ad un rigoroso follow-up nel corso del quale, in caso di recidiva di malattia (recidiva), si esegue il soccorso TME. Anche per questo approccio sono stati pubblicati numerosi studi che hanno dimostrato da un lato che l'approccio attendista è sicuro nei pazienti che raggiungono una cCR dopo terapia neoadiuvante; se invece la malattia persiste, l'intervento chirurgico, definito “rescue surgery”, porta comunque a un controllo locale ea percentuali di OS e DFS del tutto simili al trattamento tradizionale.

Allo stato attuale, non ci sono studi che confrontino le due opzioni conservative. Le differenze tra loro, sulla base dei risultati pubblicati, sono legate alle indicazioni: in caso di LE, i pazienti sono inclusi sia con mCR che con cCR, ​​mentre l'approccio attendista include solo i pazienti con cCR.

Questo studio di fase II è progettato per testare l'ipotesi che i trattamenti conservativi, nei pazienti con carcinoma del retto medio-basso che subiscono una risposta clinica maggiore o completa dopo il trattamento neoadiuvante, saranno sicuri ed efficaci rispetto alla chirurgia standard.

I pazienti verranno arruolati nello studio se mostreranno mCR o cCR alla ristadiazione dopo 7-8 settimane dalla fine della RT e/o della TC; se la risposta è confermata alla seconda ristadiazione (11-12 settimane), il paziente potrà beneficiare di trattamenti conservativi. Se la risposta è scarsa dopo la terapia neoadiuvante, osservata alla prima o dopo la seconda ristadiazione, è pienamente raccomandato sottoporsi a trattamento chirurgico standard.

Gli investigatori confronteranno gli approcci che risparmiano il retto con la chirurgia standard, in primo luogo, in termini di tasso di conservazione dell'organo a 2 anni. Inoltre, confronteranno gli esiti di sopravvivenza (DFS, OS), i tassi di stomia, i fattori clinici e tumorali correlati alla risposta patologica completa, la correlazione tra risposta clinica maggiore e completa.

Per aggiungere valore, i ricercatori misureranno la qualità della vita (QoL) nei pazienti trattati con approcci che risparmiano il retto rispetto ai pazienti trattati con chirurgia standard (TME o amputazione addomino-perineale).

La recente pubblicazione dei ricercatori (Pucciarelli et al, 2013) e l'esperienza forniscono le basi per la produzione di un nuovo studio osservazionale multicentrico che può aggiungere informazioni importanti agli approcci di risparmio del retto nei pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato, evidenziando la relazione tra trattamento neoadiuvante, risposta clinica e approcci chirurgici conservativi.

Disegno dello studio Lo studio proposto è uno studio osservazionale, prospettico, multicentrico su pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante per tumore del retto medio-basso.

I ricercatori hanno optato per uno studio osservazionale in quanto lo studio di Fase 2 è stato completato e gli studi di Fase 3 sono oggettivamente, come riportano molti Autori, di difficile arruolamento dei pazienti.

Trattandosi di uno studio osservazionale che ha lo scopo di valutare l'efficacia di approcci conservativi dopo terapia neoadiuvante in termini di capacità di conservazione dell'organo, non sono state fornite indicazioni sul tipo di trattamento radio e/o chemioterapico. I pazienti verranno arruolati nello studio solo quando i pazienti sono candidati (come mostrato negli studi pubblicati sull'argomento) ad un approccio conservativo. La "registrazione" di tutti i pazienti ha il solo scopo di valutare quanti pazienti sono potenzialmente candidati al trattamento conservativo che sono sottoposti a trattamento neoadiuvante (endpoint secondario dello studio). La raccolta dei dati riguardanti la stadiazione del tumore e gli schemi basali della terapia neoadiuvante ha lo scopo di identificare quale tipo di tumore e quale tipo di terapia neoadiuvante sono associati a un maggior numero di risposte patologiche complete (endpoint secondario). Infine, per i pazienti che mostrano un cCR, ​​sta lasciando la possibilità di eseguire sia l'approccio LE che quello attendista, allo stato attuale, non ci sono dati che indichino quale opzione sia la migliore in termini sia di risultati oncologici che di tasso di conservazione dell'organo .

Obiettivi di studio

L'obiettivo primario dello studio è determinare il tasso di conservazione dell'organo a 2 anni in pazienti con carcinoma del retto trattati con terapia neoadiuvante seguita da trattamento conservativo (LE e wait-and-see). In secondo luogo, lo studio mira a:

1. Determinare il tasso di sopravvivenza globale (OS), libera da malattia (DFS) e recidiva locale libera da recidiva a 2, 3 e 5 anni dopo l'inizio del trattamento;
2. Determinare il tasso di pazienti senza stomia a 2 ea 5 anni;
3. Determinare i fattori clinici e tumorali correlati al trattamento e associati a una risposta patologica completa (pCR) del tumore primario;
4. Determinare il tasso di pCR nei pazienti trattati con LE e con chirurgia convenzionale (TME);
5. Determinare la correlazione tra risposta clinica maggiore o completa e pCR;
6. Determinare la morbilità e la mortalità dopo terapia neoadiuvante e approccio conservativo o TME;
7. Determinare la percentuale di pazienti sottoposti a trattamento conservativo sul totale dei pazienti sottoposti a pRT e/o TC;
8. Valutare l'impatto del tipo di trattamento sulla capacità di eseguire un trattamento preoperatorio con risparmio di retto;
9. Valutare l'impatto dell'approccio chirurgico sulla funzione intestinale, sulla continenza fecale e sulla qualità della vita (QoL)

Valutazione clinica e stadiazione Gli stadi clinici e patologici del tumore primario, dei linfonodi regionali e delle metastasi (TNM) sono determinati secondo l'American Joint Committee on Cancer 7th Edition e per il grado istologico dell'adenocarcinoma secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).

Sarà una base di stadiazione (prima di qualsiasi trattamento). Verranno registrati i pazienti candidati a pRT e/o TC. Dopo la fine della pRT e/o della TC i pazienti ristadieranno a 7-8 settimane. Se non ci sono evidenze di risposta alla terapia si procederà alla chirurgia standard (TME), mentre per i pazienti che presentano mCR o cCR, ​​è prevista una seconda ristadiazione dopo 11-12 settimane dal termine della pRT e/o della TC. Al termine di questa seconda ristadiazione, il paziente verrà arruolato nel protocollo di risparmio del retto se presenta mCR o cCR, ​​altrimenti sarà candidato alla chirurgia convenzionale (TME).

La stadiazione clinica basale sarà lo standard di riferimento per tutti i pazienti con carcinoma del retto:

1. esame rettale digitale;
2. proctoscopia con endoscopio rigido e colonscopia completa (quando non è eseguibile perché la lesione è stenosi, si consiglia un clisma con doppio contrasto o TC del colon o colonscopia entro 6 mesi dall'intervento);
3. RM pelvica per la stadiazione locoregionale. Se ciò non può essere eseguito (es. claustrofobia), sarà accettata la TC pelvica o l'ecografia endorettale. I linfonodi con diametro > 0,5 cm lungo l'asse corto saranno considerati metastatici;
4. TC torace-addominale per la valutazione delle metastasi a distanza;
5. determinazione dell'antigene carcinoembrionale (CEA);
6. compilazione di questionari (QoL, funzione intestinale, continenza fecale).

1° Re-Staging dopo pRT e/o TC (dopo 7-8 settimane dal termine della radioterapia):

1. Esame rettale digitale;
2. Proctoscopia;
3. TC torace-addominale;
4. RM pelvica: se vi è evidenza di mCR o cCR e l'assenza di metastasi linfonodali alla RM, il paziente verrà riorganizzato dopo 11-12 settimane dal completamento della pRT e/o della TC e quindi trattato con approccio con risparmio del retto.

Se non ci sono segni di mCR o cCR, ​​programmare immediatamente un intervento chirurgico (TME).

2° Ri-stadiazione dopo pRT e/o TC (dopo 11-12 settimane dal termine della radioterapia):

1. esame rettale digitale;
2. Proctoscopia;
3. risonanza magnetica pelvica (opzionale);
4. acquisizione del consenso informato;
5. Compilare questionari (QoL, funzione intestinale, continenza fecale) facoltativo. Se si conferma mCR o cCR, ​​il paziente viene sottoposto a trattamento del retto con parsimonia.

Valutazione funzionale e della qualità della vita Nell'ambito dello studio, verranno prese in considerazione anche la funzionalità intestinale, la QoL e la continenza fecale. La partecipazione a questo studio ausiliario sarà volontaria e riguarderà solo quei centri che hanno la capacità di gestire la distribuzione/raccolta dei questionari.

Valutazione funzionale:

1. Strumento per la funzione intestinale MSKCC.

Valutazione della qualità della vita:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Scala della qualità della vita dell'incontinenza fecale (FIQL).

Terapia chirurgica ed esame istopatologico

Resezione rettale con TME Verrà eseguita secondo le tecniche standard utilizzando l'approccio aperto o laparoscopico e comprende sia la resezione anteriore che la resezione rettale addominoperineale (procedura Miles).

Asportazione locale Può essere effettuata sia con tecnica tradizionale che con tecnica endoscopica (TEM, TAMIS, ecc.).

Il retto viene preparato utilizzando procedure standard come l'approccio TME che include la profilassi antibiotica.

Per le tecniche endoscopiche è generalmente richiesta l'anestesia generale, mentre per LE con tecnica tradizionale è sufficiente l'anestesia regionale. Il paziente viene posizionato in posizione prona, litotomica o laterale a seconda della localizzazione del tumore. Indipendentemente dalla tecnica eseguita, devono essere rispettati i seguenti principi:

1. Un margine lordo di almeno 0,5 cm;
2. escissione a tutto spessore comprendente mucosa, sottomucosa, muscolo e grasso peri-rettale;
3. determinazione del campione sul supporto mediante spilli ai bordi per facilitare l'interpretazione del patologo istologico.

La breccia sulla parete rettale può essere chiusa trasversalmente con suture riassorbibili oppure può essere lasciata aperta.

Esame istologico

L'esame istologico deve includere almeno le seguenti informazioni:

1. ypt;
2. Grado di regressione del tumore (TRG) secondo la classificazione di Mandard (vedi allegato E).

Se c'è persistenza del cancro, dovrebbe essere descritto almeno quanto segue:

1. stato dei margini;
2. Grado di differenziazione cellulare;
3. Presenza di invasione linfatica o vascolare.

Follow-up Il follow-up sarà rigoroso, ma comunque rientrante negli schemi di follow-up previsti dalle attuali linee guida nazionali (vedi linee guida AIOM follow-up nel tumore del retto).

Follow-up dopo LE o aspettare e vedere

I pazienti saranno visitati ogni 3 mesi durante i primi due anni, e poi ogni 6 mesi nei successivi tre anni. Per ogni controllo verrà eseguito:

1. esame rettale digitale;
2. Proctoscopia;
3. CEA e chimica del sangue di routine;
4. RM ogni 6 mesi a 5 anni;
5. TC torace-addominale (annuale salvo diversa indicazione clinica);
6. Colonscopia (a 1 anno, se negativa a 3 anni, se ancora negativa a 5 anni);
7. Compilare questionari (QoL, funzione intestinale, continenza fecale) facoltativo 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Definizione di ricorrenza

Le recidive si distingueranno in:

• Locale: recidiva nella pelvi, intraluminale o extraluminale;
• Distanza: ricaduta in qualsiasi altra sede. La diagnosi di recidiva sarà determinata sulla base di immagini cliniche, radiologiche o biopsia.

Dimensione del campione L'approccio con risparmio del retto può essere considerato clinicamente accettabile se la percentuale di conservazione del retto a due anni non è inferiore al 50%.

I dati raccolti su 164 pazienti sottoposti a "rectum-sparing" consentono di verificare l'ipotesi che il retto sia preservato nel 60% dei pazienti con 80% di potenza (test binomiale esatto per proporzioni, alfa = 5%, 1 coda) e lo studio sarà considerato positivo se ottiene una frequenza di conservazione del retto non inferiore a 87 casi.

Analisi statistica I risultati dell'analisi saranno riportati secondo le linee guida STROBE (von Elm et al , 2008). Per tutte le analisi, le variabili continue sono descritte utilizzando la media e la deviazione standard della posizione e misure appropriate quando appropriato. Le variabili categoriali saranno descritte utilizzando le tabelle di contingenza.

Analisi dell'endpoint primario L'analisi principale riguarderà la percentuale stimata di conservazione del retto a due anni nei pazienti con cancro del retto dopo pRT e/o TC e trattamento "rectum-sparing".

La percentuale di conservazione del retto sarà stimata dal rapporto tra il numero di pazienti con conservazione del retto a due anni e il numero totale di pazienti sottoposti ad escissione locale o wait and see, e riportata con un intervallo di confidenza del 95% .

Analisi degli endpoint secondari Le analisi secondarie riguarderanno la valutazione del tempo negli eventi di morte, malattia e recidiva locale, la descrizione del trattamento preoperatorio, la morbilità e la frequenza dei pazienti senza stomia e la loro associazione con il tipo di intervento chirurgico, la correlazione tra mCR o cCR e la pCR, l'associazione tra fattori clinici e trattamento preoperatorio e chirurgico e la pCR e l'impatto del tipo di trattamento chirurgico sulla funzionalità intestinale, sulla continenza fecale e sulla qualità della vita.

Sopravvivenza definisce come il tempo dalla data di registrazione alla data dell'evento. In mancanza dell'evento farà fede la data dell'ultima visita. Saranno considerati eventi morte, recidiva locale (recidiva nella pelvi: intraluminale o extraluminale) e recidiva a distanza (recidiva in qualsiasi altra sede). La diagnosi di recidiva sarà determinata sulla base di immagini cliniche, radiologiche o biopsia.

La sopravvivenza sarà stimata con il test di Kaplan-Meier. I risultati saranno espressi in termini di tassi di sopravvivenza a 2, 3 e 5 anni con il relativo intervallo di confidenza del 95%. Verrà inoltre utilizzato un modello di Cox per stimare il rischio di evento nei gruppi di "risparmio del retto" rispetto alla chirurgia convenzionale con il suo intervallo di confidenza del 95%.

Le frequenze dei diversi trattamenti somministrati prima dell'intervento, la morbilità e il confezionamento di una stomia a 2 e 5 anni saranno descritte in termini percentuali e riportate con un intervallo di confidenza del 95%; la loro associazione con il tipo di trattamento chirurgico sarà verificata mediante il test del chi-quadrato.

La correlazione tra mCR o cCR e pCR sarà valutata stimando la statistica Kappa, che esprime che la correlazione tra i due metodi non è dovuta al caso. I risultati saranno espressi con intervalli di confidenza al 95% del bootstrap.

L'analisi dei fattori associati alla pCR utilizza un modello di regressione logistica multivariata. Verrà utilizzata come variabile esplicativa delle informazioni clinico-anamnesi, del tipo di trattamento preoperatorio e del tipo di intervento chirurgico (TME, LE).

Le scale dei questionari sulla funzionalità intestinale, sulla continenza fecale e sulla qualità della vita saranno costruite utilizzando le procedure standard riportate nei manuali di riferimento. I punteggi medi e le deviazioni standard sono stimati per ciascuna somministrazione dei questionari e riportati con un intervallo di confidenza del 95%. L'andamento durante il periodo di studio sarà analizzato utilizzando un modello misto lineare generalizzato con una distribuzione gamma.