Ректальный щадящий подход после предоперационной лучевой и/или химиотерапии у пациентов с раком прямой кишки (ReSARCh)

Введение и обоснование Неоадъювантная терапия, особенно предоперационная химиолучевая терапия (пХЛТ) и краткосрочный курс лучевой терапии с последующей тотальной мезоректальной эксцизией (ТМЭ), является стандартом лечения средне-нижнего рака прямой кишки. Этот подход значительно снижает частоту местных рецидивов по сравнению с только хирургическим вмешательством, послеоперационной радиохимиотерапией или только длительным курсом лучевой терапии.

Относительно показаний к неоадъювантной терапии и ее режима в литературе до сих пор существуют значительные расхождения. На основании голландского исследования ТМЭ, показавшего низкую частоту местных рецидивов у пациентов, получавших короткий курс лучевой терапии (ЛТ) по сравнению с только ТМЭ, показанием к неоадъювантной терапии рака прямой кишки была только короткая лучевая терапия. Между тем, в публикации немецкого исследования показанием к лечению рака прямой кишки на расстоянии до 15 см от анального края было сочетание гиперфракционированной ЛТ и химиотерапии (ХТ) на основе 5-фторурацила. Два последующих исследования (Польское исследование и исследование Trans-Tasman Radiation Oncology Group) показали, что только короткий курс ЛТ и СЛТ с гиперфракционированной ЛТ имеют схожие онкологические результаты. Таким образом, в последние годы возрастает интерес к назначению неоадъювантной химиотерапии в терапевтических дозах, а не только радиосенсибилизаторов. Схемы в основном следующие: режим индукции и режим консолидации. В первом случае ХТ предшествует пХЛТ, а в режиме консолидации ХТ следует за пХЛТ. Обоснование этой стратегии заключается в том, что в настоящее время смертность от рака прямой кишки связана с отдаленными метастазами, и, учитывая, что только химиотерапия полной дозой может предотвратить возникновение отдаленного рецидива, целесообразно проводить химиотерапию как можно раньше и у как можно большего числа пациентов. осуществима (соблюдение пациентом режима адъювантной химиотерапии низкое, часто в связи с осложнениями, возникающими в результате хирургического вмешательства). Совсем недавно были опубликованы исследования по использованию только неоадъювантной химиотерапии, и в настоящее время в США проводится исследование PROSPECT, оценивающее возможность использования только неоадъювантной химиотерапии в отдельных случаях вместо классической СРТ. По многим причинам (включение пациентов в клинические испытания, отказ пациентов от лечения, считающегося стандартным, и токсичность радио- и/или химиотерапии) в клинической практике нередко наблюдаются пациенты, которым проводились нетрадиционные методы лечения, не предусмотренные какими-либо национальными или международными рекомендациями. .

Положительные и отрицательные последствия неоадъювантного лечения Неоадъювантное лечение с последующей ТМЭ связано с высоким процентом побочных эффектов, связанных с хирургическими осложнениями, как ранними, так и поздними, токсичностью, связанной с лучевой или химиотерапией, и нарушением функции кишечника, половым актом, удержанием кала и, следовательно, качеством жизни (КЖ). Среди преимуществ неоадъювантной терапии, особенно связанной с лечением ХЛТ, следует отметить то, что в 15-20% случаев наблюдается исчезновение первичной опухоли или патологический полный ответ (пПО). Также удлинение интервала между пЛТ и/или КТ и операцией связано с увеличением частоты пПО, поэтому, в отличие от традиционных 4-6-недельных интервалов между окончанием неоадъювантной терапии и операцией, в настоящее время наблюдается тенденция к выполнению операции через 8-10 недель или даже после 12 недель. У пациентов с пПО после неоадъювантной терапии был показан лучший результат в отдаленном периоде, чем у пациентов с резидуальным заболеванием.

Обоснование подхода с сохранением прямой кишки Во избежание заболеваемости и функциональных последствий, связанных с неоадъювантной терапией с последующей ТМЭ, и на основании отличных результатов, наблюдаемых у пациентов с пПО, было высказано предположение, что у пациентов с большим клиническим (мПО) или полный ответ (cCR), вы можете выбрать консервативный подход, который включает сохранение прямой кишки. В последние годы мы наблюдаем растущий интерес к этим консервативным подходам, о чем свидетельствует увеличение числа публикаций об этой новой терапевтической стратегии, включающей наблюдение («выжидательная тактика») и локальное иссечение.

Местное иссечение. LE считается по сути эксцизионной биопсией, и решение о наблюдении за пациентом (только последующее наблюдение) или проведении TME после LE зависит от гистологических особенностей. Пациенты без неоплазии (pCR) или с минимальным остаточным заболеванием (ypT1 со степенью регрессии опухоли <3 полей и отсутствие) находятся под тщательным наблюдением. В остальных случаях он выбирает последующее вмешательство TME. Исследования, касающиеся КВ после неоадъювантного лечения, многочисленны, основной недостаток заключается в том, что они не являются ретроспективными, с небольшим числом и определением, не всегда четким и согласованным для mCR и cCR. Кроме того, во все эти исследования включаются пациенты, которые не могут быть подвергнуты радикальному хирургическому вмешательству из-за сопутствующих заболеваний или отказываются от радикального хирургического лечения, особенно когда предполагается окончательная упаковка стомы. Совсем недавно были опубликованы проспективные исследования как фазы 2, так и фазы 3, которые последовательно показали, что LE является выполнимым подходом с онкологическими результатами, сравнимыми со стандартным подходом.

Среди этих исследований стоит выделить наличие многоцентровой итальянской фазы 2 (Pucciarelli et al, 2013). Авторы показали, что частота местных рецидивов при медиане наблюдения 3 года составляет менее 5% у больных раком прямой кишки со средне-низким cT2-3, у которых после пЛТ и/или КТ сообщалось о основной клинический ответ и затем подвергались LE. Исследование было одобрено комитетом по этике Падуи, а затем комитетами по этике трех других участвующих центров. Показания к ЭЭ в этом новом исследовании такие же, как и в предыдущем исследовании.

Ждать и смотреть. Этот второй подход был разработан и разработан в Бразилии, но широко распространен во всем мире.

По сравнению с ЭЛ этот подход позволяет избежать всей операции и, следовательно, осложнений, связанных с ЭЛ. Однако, хотя ЛЭ показана всем пациентам с cCR и mCR, при наличии cCR требуется выжидательный подход. Причина различных показаний заключается в том, что вероятность наличия корреляции между cCR и pCR очень высока; в отличие от корреляции между mCR и pCR она значительно ниже. Как показывают научные работы, опубликованные по этой теме (Smith et al,...), существует риск около 20% того, что ответ, считающийся полным, на самом деле таковым не является. Поэтому неоперированные больные должны находиться под строгим диспансерным наблюдением, в ходе которого, в случае возникновения рецидива заболевания (рецидива), проводится спасательная операция ТМЭ. Даже для этого подхода было опубликовано множество исследований, которые показали, с одной стороны, что выжидательный подход безопасен у пациентов, достигших cCR после неоадъювантной терапии; с другой стороны, если заболевание сохраняется, хирургическое вмешательство, определяемое как «спасательная хирургия», в любом случае приводит к локальному контролю и процентному соотношению ОВ и ВБП, полностью сходным с традиционным лечением.

В настоящее время нет исследований, сравнивающих два консервативных варианта. Различия между ними, основанные на опубликованных результатах, связаны с показаниями: в случае КВ включаются пациенты как с мПР, так и с ПР, тогда как в выжидательном подходе учитываются только пациенты с ПР.

Это исследование фазы II предназначено для проверки гипотезы о том, что консервативное лечение у пациентов с раком нижней и средней части прямой кишки, у которых наблюдается значительный или полный клинический ответ после неоадъювантного лечения, будет безопасным и эффективным по сравнению со стандартной хирургией.

Пациенты будут включены в исследование, если у них будет обнаружена mCR или cCR при повторном стадировании через 7–8 недель после окончания ЛТ и/или ХТ; если ответ подтвердится при втором повторном определении (11-12 недель), пациенту будет назначено консервативное лечение. При плохом ответе на неоадъювантную терапию, наблюдаемом при первом или после второго перестадирования, настоятельно рекомендуется пройти стандартное хирургическое лечение.

Исследователи будут сравнивать ректально-сохраняющие доступы со стандартной хирургией, во-первых, с точки зрения скорости органосохранения через 2 года. Кроме того, они будут сравнивать результаты выживаемости (DFS, OS), показатели стомы, клинические и опухолевые факторы, связанные с полным патологическим ответом, корреляцию между основным и полным клиническим ответом.

Чтобы добавить ценность, исследователи будут измерять качество жизни (КЖ) у пациентов, получавших доступ с сохранением прямой кишки, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную операцию (ТМЭ или брюшно-промежностную ампутацию).

Недавняя публикация исследователей (Pucciarelli et al, 2013) и опыт послужили основой для проведения нового многоцентрового обсервационного исследования, которое может добавить важную информацию о подходах с сохранением прямой кишки у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки, подчеркнув взаимосвязь между неоадъювантным лечением, клиническим ответом и консервативные хирургические подходы.

Дизайн исследования Предлагаемое исследование представляет собой обсервационное проспективное многоцентровое исследование пациентов, получающих неоадъювантную терапию средне-низкого рака прямой кишки.

Исследователи выбрали обсервационное исследование, поскольку исследование фазы 2 было завершено, а исследования фазы 3 объективно, как сообщают многие авторы, трудно проводить регистрацию пациентов.

Поскольку это обсервационное исследование, целью которого является оценка эффективности консервативных подходов после неоадъювантной терапии с точки зрения сохранения работоспособности органа, им не давали указаний по типу радио- и/или химиотерапевтического лечения. Пациенты будут включены в исследование только в том случае, если пациенты являются кандидатами (как показано в исследованиях, опубликованных по этому вопросу) для консервативного подхода. «Регистрация» всех пациентов предназначена только для оценки того, сколько пациентов являются потенциальными кандидатами на консервативное лечение, которые проходят неоадъювантное лечение (вторичная конечная точка исследования). Сбор данных, касающихся стадирования опухоли и базисных схем неоадъювантной терапии, направлен на выявление того, какой тип рака и какой вид неоадъювантной терапии связаны с более высоким числом патологических полных ответов (вторичная конечная точка). Наконец, для пациентов, у которых выявляется cCR, ​​сохраняется возможность выполнения как LE, так и выжидательного подхода, так как в текущем состоянии нет данных, указывающих, какой вариант лучше с точки зрения как онкологических результатов, так и скорости сохранения органов. .

Цели исследования

Основная цель исследования — определить частоту органосохранения через 2 года у больных раком прямой кишки, получавших неоадъювантную терапию с последующим консервативным лечением (LE и выжидательная тактика). Во-вторых, исследование направлено на:

1. Определить показатель общей выживаемости (ОВ), безрецидивного (БСВ) и безрецидивного локального рецидива через 2, 3 и 5 лет после начала лечения;
2. Определить долю больных без стомы через 2 и 5 лет;
3. Определить клинические и опухолевые факторы, связанные с лечением и ассоциированные с полным патологическим ответом (pCR) первичной опухоли;
4. Определить частоту pCR у пациентов, получавших ЛЭ и традиционную хирургию (ТМЭ);
5. Определить корреляцию между основным или полным клиническим ответом и pCR;
6. Определить заболеваемость и смертность после неоадъювантной терапии и консервативного подхода или ТМЭ;
7. Определить процент пациентов, прошедших консервативное лечение, от общего числа пациентов, которым выполняли ПЛТ и/или КТ;
8. Оценить влияние вида лечения на возможность проведения предоперационного ректальнощадящего лечения;
9. Оценить влияние хирургического подхода на функцию кишечника, удержание стула и качество жизни (КЖ)

Клиническая оценка и стадирование. Клинические и патологические стадии первичной опухоли, регионарных узлов и метастазов (TNM) определяются в соответствии с 7-м изданием Американского объединенного комитета по раку и гистологической степенью аденокарциномы в соответствии со Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Это будет промежуточный базовый уровень (до любого лечения). Будут зарегистрированы пациенты-кандидаты на ПРТ и/или КТ. После окончания пЛТ и/или КТ пациенты будут перестадированы через 7-8 недель. При отсутствии признаков ответа на терапию переходят к стандартному хирургическому вмешательству (ТМО), в то время как для пациентов, у которых выявляется mCR или cCR, ​​проводят повторную стадию через 11-12 недель после окончания пЛТ и/или ХТ. В конце этой второй повторной стадии пациент будет включен в протокол с сохранением прямой кишки, если у него будет обнаружена mCR или cCR, ​​в противном случае он будет кандидатом на обычную хирургию (TME).

Базовая клиническая стадия будет базовым стандартом для всех пациентов с раком прямой кишки:

1. пальцевое ректальное исследование;
2. ректоскопия с ригидным эндоскопом и полная колоноскопия (при невозможности ее выполнения из-за стеноза поражения рекомендуется двуконтрастная бариевая клизма или КТ толстой кишки или колоноскопия в течение 6 мес после операции);
3. МРТ малого таза для локорегионарного стадирования. Если это невозможно выполнить (т. клаустрофобия), будет принято КТ малого таза или эндоректальное УЗИ. Лимфатические узлы диаметром > 0,5 см по короткой оси будут считаться метастатическими;
4. грудно-абдоминальная КТ для оценки отдаленных метастазов;
5. определение карциноэмбрионального антигена (СЕА);
6. составление опросников (КЖ, функция кишечника, недержание кала).

1-я повторная стадия после пЛТ и/или КТ (через 7-8 недель после окончания лучевой терапии):

1. Пальцевое ректальное исследование;
2. ректоскопия;
3. грудно-абдоминальная КТ;
4. МРТ малого таза: при наличии признаков mCR или cCR и отсутствии метастазов в лимфатических узлах на МРТ пациенту будет назначена повторная стадия через 11-12 недель после завершения pRT и/или CT, а затем лечение с сохранением прямой кишки.

Если нет признаков mCR или cCR, ​​немедленно запрограммируйте операцию (TME).

2-я повторная стадия после пЛТ и/или КТ (через 11-12 недель после окончания лучевой терапии):

1. пальцевое ректальное исследование;
2. ректоскопия;
3. МРТ малого таза (по желанию);
4. получение информированного согласия;
5. Составление опросников (QoL, функция кишечника, недержание кала) по желанию. При подтверждении mCR или cCR больному проводят щадящее лечение прямой кишки.

Функциональная оценка и оценка качества жизни. В рамках исследования будут также учитывать функцию кишечника, качество жизни и удержание стула. Участие в этом дополнительном исследовании будет добровольным и охватит только те центры, которые имеют возможность управлять распространением/сбором вопросников.

Функциональная оценка:

1. Инструмент функции кишечника MSKCC.

Оценка качества жизни:

1. ЭОРТК QLQ-C30;
2. ЭОРТК QLQ-CR29;
3. Шкала качества жизни при недержании кала (FIQL).

Хирургическое лечение и гистологическое исследование

Резекция прямой кишки с ТМЭ. Она выполняется по стандартной методике с использованием открытого или лапароскопического доступа и включает как переднюю резекцию, так и брюшно-промежностную резекцию прямой кишки (процедура Майлза).

Местное иссечение Это может быть сделано как с помощью традиционной техники, так и с помощью эндоскопической техники (TEM, TAMIS и др.).

Прямая кишка подготавливается с использованием стандартных процедур, таких как ТМЭ, включая профилактическое введение антибиотиков.

Для эндоскопических методов обычно требуется общая анестезия, в то время как для ЛЭ традиционным методом достаточно регионарной анестезии. Больного укладывают в положение лежа, литотомически или на бок в зависимости от локализации опухоли. Независимо от выполняемой техники следует соблюдать следующие принципы:

1. валовая маржа не менее 0,5 см;
2. иссечение на всю толщину, включая слизистую оболочку, подслизистую оболочку, мышцы и периректальный жир;
3. определение препарата на подставке с помощью штифтов по краям для облегчения интерпретации патологоанатомом.

Разрыв стенки прямой кишки можно закрыть крест-накрест рассасывающимися швами или оставить открытым.

Гистологическое исследование

Гистологическое исследование должно включать как минимум следующую информацию:

1. упТ;
2. Степень регрессии опухоли (TRG) по классификации Mandard (см. Приложение E).

При персистенции рака необходимо описать, по крайней мере, следующее:

1. состояние полей;
2. Степень клеточной дифференцировки;
3. Наличие лимфатической или сосудистой инвазии.

Последующее наблюдение будет строгим, но в любом случае будет соответствовать схемам последующего наблюдения, предусмотренным действующими национальными рекомендациями (см. рекомендации AIOM по последующему наблюдению при раке прямой кишки).

Последующее наблюдение после LE или выжидательная тактика

Пациенты будут посещаться каждые 3 месяца в течение первых двух лет, а затем каждые 6 месяцев в последующие три года. Для каждой проверки будет выполнено:

1. пальцевое ректальное исследование;
2. ректоскопия;
3. СЕА и рутинный биохимический анализ крови;
4. МРТ каждые 6 мес до 5 лет;
5. грудно-абдоминальная КТ (ежегодно, если нет других клинических показаний);
6. Колоноскопия (через 1 год, при отрицательном результате через 3 года, при отрицательном результате через 5 лет);
7. Составьте анкеты (QoL, функция кишечника, удержание стула) по выбору через 6 и 12 месяцев после операции.

Определение повторения

Рецидивы различают:

• Местные: рецидив в тазу, внутрипросветный или внепросветный;
• Расстояние: рецидив в любом другом месте. Диагноз рецидива будет установлен на основании клинических, рентгенологических изображений или биопсии.

Размер выборки Ректосохраняющий доступ можно считать клинически приемлемым, если процент сохранения прямой кишки через два года составляет не менее 50%.

Собранные данные о 164 пациентах, перенесших «сохранение прямой кишки», позволяют проверить гипотезу о сохранении прямой кишки у 60% пациентов с мощностью 80% (точный биномиальный критерий пропорций, альфа = 5 %, 1 хвост) и исследование будет считаться положительным, если получит частоту сохранения прямой кишки не менее 87 случаев.

Статистический анализ Результаты анализа будут представлены в соответствии с рекомендациями STROBE (von Elm et al, 2008). Для всех анализов непрерывные переменные описываются с использованием среднего значения и стандартного отклонения положения и соответствующих мер, когда это необходимо. Категориальные переменные будут описаны с использованием таблиц непредвиденных обстоятельств.

Анализ первичной конечной точки Основной анализ будет охватывать оценочный процент сохранения прямой кишки через два года у пациентов с раком прямой кишки после пЛТ и/или КТ и «сохраняющего прямую кишку» лечения.

Процент сохранения прямой кишки будет оцениваться по соотношению между числом пациентов с сохраненной прямой кишкой через два года и общим числом пациентов, подвергшихся местному иссечению или выжидательной тактике, и сообщается с 95 % доверительным интервалом. .

Анализ вторичных конечных точек Вторичные анализы будут охватывать оценку времени в случаях смерти, заболевания и местного рецидива, описание предоперационного лечения, заболеваемости и частоты пациентов без стомы и их связь с типом операции, корреляцию между mCR или cCR и pCR, связь между клиническими факторами и предоперационным лечением и хирургическим и pCR и влияние типа хирургического лечения на функцию кишечника, удержание стула и качество жизни.

Выживаемость определяется как время от даты регистрации до даты события. В случае отсутствия мероприятия будет считаться дата последнего посещения. Будут считаться события смерти, местного рецидива (рецидив в малом тазу: внутрипросветный или внепросветный) и отдаленного рецидива (рецидив в любом другом месте). Диагноз рецидива будет определяться на основании клинических, рентгенологических изображений или биопсии.

Выживаемость будет оцениваться с помощью теста Каплана-Мейера. Результаты будут выражены в показателях выживаемости через 2, 3 и 5 лет с доверительным интервалом 95 %. Также будет использована модель Кокса для оценки риска события в группах «сохранения прямой кишки» по сравнению с обычной хирургией с ее 95 % доверительным интервалом.

Частота различных видов лечения, назначаемых до операции, заболеваемость и упаковка стомы через 2 и 5 лет будут описаны в процентах и ​​представлены с доверительным интервалом 95 %; их связь с типом хирургического лечения будет проверяться тестом хи-квадрат.

Корреляцию между mCR или cCR и pCR будут оценивать путем оценки статистики Каппа, которая показывает, что корреляция между двумя методами не является случайной. Результаты будут выражены с доверительными интервалами при 95% начальной загрузки.

Для анализа факторов, связанных с pCR, используют модель многомерной логистической регрессии. Он будет использоваться в качестве объясняющих переменных клинической информации — анамнеза, типа предоперационного лечения и типа операции (TME, LE).

Шкалы опросников по функции кишечника, удержанию кала и качеству жизни будут построены с использованием стандартных процедур, приведенных в справочных руководствах. Средние баллы и стандартные отклонения оцениваются для каждого введения вопросников и сообщаются с 95% доверительным интервалом. Тенденция в течение периода исследования будет проанализирована с использованием обобщенной линейной смешанной модели с гамма-распределением.