Approche d'épargne rectale après radio et/ou chimiothérapie préopératoire chez les patients atteints d'un cancer du rectum (ReSARCh)

Introduction et justification La thérapie néoadjuvante, en particulier la chimioradiothérapie préopératoire (pCRT) et la radiothérapie de courte durée suivie d'une exérèse mésorectale totale (ETM), est la norme de traitement du cancer du rectum moyen-inférieur. Cette approche réduit significativement le taux de récidive locale par rapport à la chirurgie seule, à la radiochimiothérapie post-opératoire ou à la radiothérapie au long cours seule.

Concernant l'indication au traitement néoadjuvant et son schéma thérapeutique, il existe encore une grande divergence dans la littérature. Sur la base de l'essai néerlandais TME, montrant un faible taux de récidive locale chez les patients traités par radiothérapie (RT) de courte durée par rapport à la TME seule, l'indication du traitement néoadjuvant pour le cancer du rectum était la RT de courte durée seule. Pendant ce temps, avec la publication de l'essai allemand, l'indication du traitement du cancer du rectum, jusqu'à 15 cm de la marge anale, était la combinaison entre la RT hyperfractionnée et la chimiothérapie à base de 5-fluorouracile (CT). Deux essais ultérieurs (essai polonais et essai du Trans-Tasman Radiation Oncology Group) ont montré que la RT de courte durée seule et la CRT avec RT hyperfractionnée ont des résultats oncologiques similaires. Ainsi, depuis quelques années, on s'intéresse de plus en plus à l'administration de chimiothérapies néoadjuvantes à doses thérapeutiques et pas seulement de radiosensibilisants. Les régimes sont essentiellement les suivants : régime d'induction et régime de consolidation. Dans le premier cas, CT précède pCRT, tandis que dans le régime de consolidation, CT suit pCRT. La justification de cette stratégie est qu'actuellement, la mortalité du cancer du rectum provient de métastases à distance et, étant donné que seule une chimiothérapie à pleine dose peut prévenir la survenue d'une récidive à distance, la justification d'avoir une chimiothérapie le plus tôt possible et chez autant de patients est faisable (l'adhésion du patient à la chimiothérapie adjuvante est faible, souvent pour des complications liées à la chirurgie). Plus récemment, des études ont été publiées sur l'utilisation de la chimiothérapie néoadjuvante seule et est actuellement en cours aux États-Unis l'essai PROSPECT évaluant la possibilité d'utiliser la seule chimiothérapie néoadjuvante dans des cas sélectionnés à la place de la CRT classique. Pour de nombreuses raisons (inscription de patients dans des essais cliniques, refus de patients d'effectuer des traitements considérés comme standard et toxicité de la radio et/ou de la chimiothérapie) il n'est pas rare en pratique clinique d'observer des patients qui ont effectué des traitements non conventionnels et non prévus par aucune recommandation nationale ou internationale .

Conséquences positives et négatives du traitement néoadjuvant Le traitement néoadjuvant suivi d'ETM implique un pourcentage élevé d'effets secondaires liés aux complications chirurgicales précoces et tardives, à la toxicité associée à la radiothérapie ou à la chimiothérapie et à l'altération de la fonction intestinale, de la continence sexuelle, fécale et donc de la qualité de vie (QV). Parmi les avantages de la thérapie néoadjuvante, en particulier le traitement associé CRT, il est à noter que dans 15 à 20% des cas ont la disparition de la tumeur primitive, ou une réponse pathologique complète (pCR). De plus, l'allongement de l'intervalle entre la pRT et/ou la TDM et la chirurgie est associé à un taux accru de pCR, par conséquent, contrairement aux intervalles traditionnels de 4 à 6 semaines entre la fin du traitement néoadjuvant et la chirurgie, il y a actuellement une tendance à pratiquer la chirurgie après 8 à 10 semaines, voire après 12 semaines. Chez les patients avec une pCR après un traitement néoadjuvant, il a été montré un meilleur résultat à long terme que ceux qui ont une maladie résiduelle.

Raison d'être de l'approche d'épargne rectale Afin d'éviter la morbidité et les séquelles fonctionnelles associées au traitement néoadjuvant suivi de TME et sur la base des excellents résultats observés chez les patients avec une pCR, il a été proposé que, chez les patients avec une maladie clinique majeure (mCR) ou réponse complète (cCR), vous pouvez opter pour une approche conservatrice qui inclut la préservation du rectum. Ces dernières années, on assiste à un intérêt croissant pour ces approches conservatrices, comme en témoigne le nombre croissant de publications sur cette nouvelle stratégie thérapeutique qui inclut l'observation (politique "wait and see") et l'excision locale.

Excision locale. L'EL est considérée essentiellement comme une biopsie excisionnelle et la décision d'observer le patient (seulement le suivi) ou d'effectuer un TME après l'EL dépend des caractéristiques histologiques. Les patients sans néoplasie (pCR) ou avec une maladie résiduelle minime (ypT1 avec un grade de régression tumorale <3 marges et libre) sont suivis de près. Dans les autres cas, elle opte pour une intervention ultérieure de TME. Les études concernant l'EL après traitement néoadjuvant sont nombreuses avec pour principal défaut d'être rétrospectives, avec un faible nombre et une définition pas toujours claire et concordante pour mCR et cCR. De plus, toutes ces études incluent des patients qui ne peuvent pas être soumis à une chirurgie radicale en raison de comorbidités médicales ou qui rejettent le traitement chirurgical radical, surtout lorsqu'il est prévu le conditionnement définitif d'une stomie. Plus récemment, des études prospectives de phase 2 et de phase 3 ont été publiées qui ont constamment montré que l'EL est une approche réalisable avec des résultats oncologiques comparables à l'approche standard.

Parmi ces études, il convient de souligner la présence d'une phase 2 italienne multicentrique (Pucciarelli et al, 2013). Les auteurs ont montré que le taux de récidive locale, avec un suivi médian de 3 ans, est inférieur à 5 % chez les patients atteints d'un cancer du rectum moyen-bas cT2-3 qui, après pRT et/ou CT, ont rapporté une réponse clinique majeure et ont ensuite été soumis à LE. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de Padoue et plus tard par les comités d'éthique des trois autres centres participants. Les indications à LE de ce nouvel essai sont les mêmes que dans l'étude précédente.

Attend et regarde. Cette deuxième approche a été conçue et développée au Brésil, mais elle est largement répandue dans le monde.

Par rapport à EL, cette approche évite toute l'opération et par conséquent les complications liées à LE. Cependant, bien que l'EL semble indiqué chez tous les patients atteints de cCR et de mCR, une approche attentiste est nécessaire lorsqu'il y a un cCR. La raison de l'indication différente est que la probabilité qu'il y ait une corrélation entre cCR et pCR est très élevée ; contrairement à la corrélation entre mCR et pCR, elle est beaucoup plus faible. Comme le montrent des articles scientifiques publiés sur ce sujet (Smith et al,...), il y a un risque d'environ 20% qu'une réponse considérée comme complète ne le soit en réalité pas. Les patients non opérés doivent donc faire l'objet d'un suivi rigoureux au cours duquel, en cas de récidive de la maladie (récidive), vous lancez le sauvetage TME. Même pour cette approche, de nombreuses études ont été publiées qui ont montré d'une part que l'approche attentiste est sûre chez les patients qui obtiennent une RCc après un traitement néoadjuvant ; en revanche, si la maladie persiste, la chirurgie, définie « chirurgie de sauvetage », conduit, dans tous les cas, à un contrôle local et à un pourcentage de SG et de SSM tout à fait similaire au traitement traditionnel.

Dans l'état actuel des choses, il n'existe aucune étude comparant les deux options conservatrices. La différence entre eux, sur la base des résultats publiés, est liée aux indications : en cas de LE, les patients sont inclus à la fois avec mCR et cCR, ​​alors que l'approche attentiste inclut uniquement les patients cCR.

Cet essai de phase II est conçu pour tester l'hypothèse selon laquelle les traitements conservateurs, chez les patients atteints d'un cancer du rectum bas-moyen qui subissent une réponse clinique majeure ou complète après un traitement néoadjuvant, seront sûrs et efficaces par rapport à la chirurgie standard.

Les patients s'inscriront à l'essai s'ils présentent une mCR ou une cCR lors de la restadification après 7 à 8 semaines à compter de la fin de la RT et/ou de la TDM ; si la réponse est confirmée à la seconde restadification (11-12 semaines), le patient sera éligible aux traitements conservateurs. Si la réponse est mauvaise après traitement néoadjuvant, constatée au premier ou après second restading, il est tout à fait recommandé de suivre un traitement chirurgical standard.

Les investigateurs compareront les approches épargnant le rectum à la chirurgie standard, d'une part, en termes de taux de préservation des organes à 2 ans. De plus, ils compareront les résultats de survie (DFS, OS), les taux de stomie, les facteurs cliniques et tumoraux liés à la réponse pathologique complète, la corrélation entre la réponse clinique majeure et complète.

Pour ajouter de la valeur, les chercheurs mesureront la qualité de vie (QoL) chez les patients traités avec des approches épargnant le rectum par rapport aux patients traités avec une chirurgie standard (TME ou amputation abdomino-périnéale).

La publication récente des chercheurs (Pucciarelli et al, 2013) et leur expérience fournissent la base pour produire un nouvel essai observationnel multicentrique qui peut ajouter des informations importantes aux approches d'épargne rectale chez les patients atteints d'un cancer rectal localement avancé, mettant en évidence la relation entre le traitement néoadjuvant, la réponse clinique et les approches chirurgicales conservatrices.

Conception de l'étude L'étude proposée est une étude observationnelle, prospective et multicentrique de patients subissant un traitement néoadjuvant pour un cancer du rectum moyen-inférieur.

Les investigateurs ont opté pour une étude observationnelle car l'étude de phase 2 est terminée et les études de phase 3 sont objectivement, comme le rapportent de nombreux auteurs, difficiles à réaliser pour le recrutement des patients.

S'agissant d'une étude observationnelle visant à évaluer l'efficacité des approches conservatrices après un traitement néoadjuvant en termes de préservation de la capacité d'organe, elles n'ont pas reçu de directives sur le type de traitement par radio et/ou chimiothérapie. Les patients ne seront enrôlés dans l'étude que lorsqu'ils seront candidats (comme le montrent les études publiées sur le sujet) à une approche conservatrice. L'« enregistrement » de tous les patients vise uniquement à évaluer le nombre de patients potentiellement candidats à un traitement conservateur qui suivent un traitement néoadjuvant (critère secondaire de l'étude). Le recueil de données concernant la stadification de la tumeur et les schémas basaux de la thérapie néoadjuvante vise à identifier quel type de cancer et quel type de thérapie néoadjuvante sont associés à un plus grand nombre de réponses pathologiques complètes (critère secondaire). Enfin, pour les patients qui présentent une RCc, quittent la possibilité d'exécuter à la fois l'approche LE et l'approche attentiste, dans l'état actuel, il n'existe aucune donnée indiquant quelle option est la meilleure en termes de résultats oncologiques et de taux de préservation des organes .

Objectifs de l'étude

L'objectif principal de l'étude est de déterminer le taux de préservation d'organes à 2 ans chez des patients atteints d'un cancer du rectum traités par thérapie néoadjuvante suivie d'un traitement conservateur (LE et attentisme). Secondaire, l'étude vise à :

1. Déterminer le taux de survie globale (SG), sans maladie (DFS) et de récidive locale sans rechute à 2, 3 et 5 ans après le début du traitement ;
2. Déterminer le taux de patients sans stomie à 2 et à 5 ans ;
3. Déterminer les facteurs cliniques et tumoraux liés au traitement et associés à une réponse pathologique complète (pCR) de la tumeur primitive ;
4. Déterminer le taux de pCR chez les patients traités par LE et par chirurgie conventionnelle (TME) ;
5. Déterminer la corrélation entre la réponse clinique majeure ou complète et la pCR ;
6. Déterminer la morbidité et la mortalité après traitement néoadjuvant et approche conservatrice ou TME ;
7. Déterminer le pourcentage de patients subissant un traitement conservateur sur le nombre total de patients sous pRT et/ou CT ;
8. Évaluer l'impact du type de traitement sur la capacité à effectuer un traitement préopératoire épargnant le rectum ;
9. Évaluer l'impact de l'approche chirurgicale sur la fonction intestinale, la continence fécale et la qualité de vie (QoL)

Évaluation clinique et stadification Les stades cliniques et pathologiques primaires de la tumeur, des ganglions régionaux et des métastases (TNM) sont déterminés selon l'American Joint Committee on Cancer 7th Edition et pour le grade histologique de l'adénocarcinome selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Ce sera une référence de stadification (avant tout traitement). Les patients candidats à la pRT et/ou CT seront enregistrés. Après la fin de la pRT et/ou de la TDM, les patients subiront un restadage à 7-8 semaines. S'il n'y a aucune preuve de réponse au traitement, il passera à la norme chirurgicale (TME), tandis que pour les patients qui présentent une mCR ou une cCR, ​​il y a une deuxième reclassification après 11 à 12 semaines après la fin de la pRT et/ou de la TDM. A l'issue de cette deuxième restadification, le patient sera enrôlé dans le protocole d'épargne rectale s'il présente un mCR ou un cCR, ​​sinon il sera candidat à la chirurgie conventionnelle (TME).

La stadification clinique basale sera la norme de référence pour tous les patients atteints d'un cancer du rectum :

1. examen rectal numérique;
2. rectoscopie avec endoscope rigide et coloscopie complète (lorsqu'elle n'est pas exécutable car la lésion est une sténose, nous préconisons un lavement baryté en double contraste ou un scanner colique ou une coloscopie dans les 6 mois suivant l'intervention) ;
3. IRM pelvienne pour stadification locorégionale. Si cela ne peut pas être fait (par ex. claustrophobie), il sera accepté un scanner pelvien ou une échographie endorectale. Les ganglions lymphatiques d'un diamètre > 0,5 cm le long du petit axe seront considérés comme métastatiques ;
4. TDM thoraco-abdominale pour l'évaluation des métastases à distance ;
5. détermination de l'antigène carcinoembryonnaire (CEA);
6. rédaction de questionnaires (QV, fonction intestinale, continence fécale).

1ère Re-Staging après pRT et/ou CT (après 7-8 semaines à partir de la fin de la radiothérapie) :

1. toucher rectal ;
2. Rectoscopie;
3. TDM thoraco-abdominale ;
4. IRM pelvienne : s'il existe des preuves de mCR ou de cCR et en l'absence de métastases ganglionnaires à l'IRM, le patient sera reclassé 11 à 12 semaines après la fin de la pRT et/ou de la TDM, puis traité avec une approche épargnant le rectum.

S'il n'y a aucun signe de mCR ou de cCR, ​​programmer une chirurgie (TME) immédiatement.

2ème Re-staging après pRT et/ou CT (après 11-12 semaines à partir de la fin de la radiothérapie) :

1. examen rectal numérique;
2. Rectoscopie;
3. IRM pelvienne (facultatif);
4. l'obtention du consentement éclairé ;
5. Compiler des questionnaires (QV, fonction intestinale, continence fécale) facultatif. Si vous confirmez mCR ou cCR, ​​le patient subit un traitement épargnant du rectum.

Évaluation fonctionnelle et de la qualité de vie Dans le cadre de l'étude, ils seront également pris en compte la fonction intestinale, la qualité de vie et la continence fécale. La participation à cette étude auxiliaire sera volontaire et ne concernera que les centres qui ont la capacité de gérer la distribution/collecte des questionnaires.

Bilan fonctionnel :

1. Instrument de fonction intestinale MSKCC.

Évaluation de la qualité de vie :

1. EORTC QLQ - C30 ;
2. EORTC QLQ - CR29 ;
3. Échelle de qualité de vie pour l'incontinence fécale (FIQL).

Traitement chirurgical et examen histopathologique

Résection rectale avec TME Elle sera réalisée selon les techniques standard en utilisant l'approche ouverte ou laparoscopique et comprend à la fois la résection antérieure et la résection rectale abdomino-périnéale (procédure de Miles).

Excision locale Elle peut se faire aussi bien avec la technique traditionnelle qu'avec la technique endoscopique (TEM, TAMIS, etc.).

Le rectum est préparé en utilisant des procédures standard telles que l'approche TME comprenant des antibiotiques prophylactiques.

Pour les techniques endoscopiques, une anesthésie générale est généralement requise, tandis que pour l'EL avec une technique traditionnelle, une anesthésie régionale est suffisante. Le patient est positionné en décubitus ventral, lithotomique ou latéral selon la localisation de la tumeur. Quelle que soit la technique pratiquée, les principes suivants doivent être respectés :

1. Une marge brute d'au moins 0,5 cm;
2. excision de toute l'épaisseur, y compris la muqueuse, la sous-muqueuse, les muscles et la graisse périrectale ;
3. détermination de l'échantillon sur le support par des épingles sur les bords afin de faciliter l'interprétation du pathologiste histologique.

La brèche sur la paroi rectale peut être fermée transversalement avec des sutures résorbables ou laissée ouverte.

Examen histologique

L'examen histologique doit inclure au moins les informations suivantes :

1. ypT ;
2. Grade de régression tumorale (TRG) selon la classification de Mandard (voir Annexe E).

En cas de persistance du cancer, au moins les éléments suivants doivent être décrits :

1. état des marges ;
2. Degré de différenciation cellulaire ;
3. Présence d'envahissement lymphatique ou vasculaire.

Suivi Le suivi sera strict, mais s'inscrira dans tous les cas dans les schémas de suivi prévus par les recommandations nationales en vigueur (voir recommandations Suivi AIOM dans le cancer du rectum).

Suivi après LE ou attentisme

Les patients seront visités tous les 3 mois pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois les trois années suivantes. Pour chaque contrôle, il sera effectué :

1. examen rectal numérique;
2. Rectoscopie;
3. ACE et chimie sanguine de routine ;
4. IRM tous les 6 mois à 5 ans ;
5. TDM thoraco-abdominale (annuellement sauf autre indication clinique) ;
6. Coloscopie (à 1 an, si négatif à 3 ans, si toujours négatif à 5 ans) ;
7. Compiler des questionnaires (QoL, fonction intestinale, continence fécale) facultatif 6 et 12 mois après la chirurgie.

Définition de la récurrence

Les récidives seront distinguées en :

• Locale : récidive pelvienne, intraluminale ou extraluminale ;
• Distance : rechute dans tout autre lieu. Le diagnostic de récidive sera déterminé sur la base d'images cliniques, radiologiques ou d'une biopsie.

Taille de l'échantillon L'approche épargnant le rectum peut être considérée comme cliniquement acceptable si le pourcentage de conservation du rectum à deux ans n'est pas inférieur à 50 %.

Les données recueillies sur 164 patients ayant bénéficié d'un « rectum-sparing » permettent de tester l'hypothèse que le rectum est préservé chez 60 % des patients avec une puissance de 80 % (test binomial exact des proportions, alpha = 5 %, 1 queue) et l'étude sera considéré comme positif s'il obtient une fréquence de conservation du rectum d'au moins 87 cas.

Analyse statistique Les résultats de l'analyse seront rapportés conformément aux directives STROBE (von Elm et al , 2008). Pour toutes les analyses, les variables continues sont décrites à l'aide de la moyenne et de l'écart type de la position et des mesures appropriées, le cas échéant. Les variables catégorielles seront décrites à l'aide des tableaux de contingence.

Analyse du critère de jugement principal L'analyse principale portera sur le pourcentage estimé de conservation du rectum à deux ans chez les patients atteints d'un cancer du rectum après pRT et/ou CT et traitement "rectum-sparing".

Le pourcentage de conservation du rectum sera estimé par le rapport entre le nombre de patients avec conservation du rectum à deux ans et le nombre total de patients soumis à une exérèse locale ou attentiste, et rapporté avec un intervalle de confiance à 95 %. .

Analyse des critères secondaires Les analyses secondaires porteront sur l'évaluation du temps dans les événements de décès, de maladie et de récidive locale, la description du traitement préopératoire, la morbidité et la fréquence des patients sans stomie et leur association avec le type de chirurgie, la corrélation entre mCR ou cCR et la pCR, l'association entre facteurs cliniques et traitement préopératoire et chirurgical et pCR et l'impact du type de traitement chirurgical sur la fonction intestinale, la continence fécale et la qualité de vie.

La survie est définie comme le temps écoulé entre la date d'inscription et la date de l'événement. En l'absence de l'événement sera considérée la date de la dernière visite. Seront considérés les événements décès, récidive locale (récidive dans le bassin : intraluminale ou extraluminale) et récidive à distance (récidive à tout autre endroit). Le diagnostic de récidive sera déterminé sur la base d'images cliniques, radiologiques ou d'une biopsie.

La survie sera estimée avec le test de Kaplan-Meier. Les résultats seront exprimés en taux de survie à 2, 3 et 5 ans avec son intervalle de confiance à 95 %. Il sera également utilisé un modèle de Cox pour estimer le risque d'événement dans les groupes de « rectum-sparing » par rapport à la chirurgie conventionnelle avec son intervalle de confiance à 95 %.

Les fréquences des différents traitements administrés en préopératoire, la morbidité et le conditionnement d'une stomie à 2 et 5 ans seront décrits en termes de pourcentages et rapportés avec un intervalle de confiance à 95 % ; leur association avec le type de traitement chirurgical sera testée par le test du chi carré.

La corrélation entre mCR ou cCR et le pCR sera évaluée en estimant la statistique Kappa, qui exprime que la corrélation entre les deux méthodes n'est pas due au hasard. Les résultats seront exprimés avec des intervalles de confiance à 95% du bootstrap.

L'analyse des facteurs associés à la pCR utilise un modèle de régression logistique multivariée. Il sera utilisé comme variables explicatives des informations cliniques-antécédents médicaux, type de traitement préopératoire et type de chirurgie (TME, LE).

Les échelles des questionnaires sur la fonction intestinale, la continence fécale et la qualité de vie seront construites selon les procédures standards données dans les manuels de référence. Les scores moyens et les écarts-types sont estimés pour chaque administration des questionnaires et rapportés avec un intervalle de confiance de 95 %. La tendance au cours de la période d'étude sera analysée à l'aide d'un modèle mixte linéaire généralisé avec une distribution gamma.