Rektalschonender Ansatz nach präoperativer Radio- und/oder Chemotherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom (ReSARCh)

Einführung und Begründung Die neoadjuvante Therapie, insbesondere die präoperative Radiochemotherapie (pCRT) und die Kurzzeit-Radiotherapie, gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME), ist der Behandlungsstandard für mittelhohes Rektumkarzinom. Dieser Ansatz reduziert die Lokalrezidivrate im Vergleich zur alleinigen Operation, zur postoperativen Radiochemotherapie oder zur alleinigen Langzeitbestrahlung signifikant.

Bezüglich der Indikation zur neoadjuvanten Behandlung und ihres Regimes besteht in der Literatur noch eine große Diskrepanz. Basierend auf der niederländischen TME-Studie, die eine niedrige Lokalrezidivrate bei Patienten zeigt, die mit einer Kurzzeit-Strahlentherapie (RT) im Vergleich zu TME allein behandelt wurden, war die neoadjuvante Therapieindikation für Rektumkarzinom eine RT-Kurzzeit-Therapie allein. In der Zwischenzeit war bei der deutschen Studienveröffentlichung die Indikation für die Behandlung von Rektumkarzinomen bis zu 15 cm vom Analrand eine Kombination aus hyperfraktionierter RT und 5-Fluorouracil-basierter Chemotherapie (CT). Zwei nachfolgende Studien (polnische Studie und Trans-Tasman Radiation Oncology Group-Studie) zeigten, dass RT-Short-Course allein und CRT mit hyperfraktionierter RT ähnliche onkologische Ergebnisse haben. Daher besteht in den letzten Jahren ein zunehmendes Interesse an der Verabreichung einer neoadjuvanten Chemotherapie in therapeutischen Dosen und nicht nur an Strahlensensibilisatoren. Therapien sind im Wesentlichen wie folgt: Induktionstherapie und Konsolidierungstherapie. Im ersten Fall geht die CT der pCRT voraus, während beim Konsolidierungsschema die CT der pCRT folgt. Der Grund für diese Strategie ist, dass die Sterblichkeit von Rektumkarzinomen derzeit auf Fernmetastasen zurückzuführen ist, und dass angesichts der Tatsache, dass nur eine Chemotherapie mit voller Dosis das Auftreten eines Fernrezidivs verhindern kann, der Grund dafür ist, eine Chemotherapie so früh wie möglich und bei so vielen Patienten durchzuführen machbar ist (die Patientencompliance bei der Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie ist gering, häufig wegen Komplikationen infolge einer Operation). In jüngerer Zeit wurden Studien zur alleinigen Verwendung einer neoadjuvanten Chemotherapie veröffentlicht, und derzeit läuft in den USA die PROSPECT-Studie, die die Möglichkeit der Verwendung der einzigen neoadjuvanten Chemotherapie in ausgewählten Fällen anstelle der klassischen CRT untersucht. Aus vielen Gründen (Einschluss von Patienten in klinische Studien, Weigerung von Patienten, Behandlungen durchzuführen, die als Standard gelten, und Toxizität von Radio- und/oder Chemotherapie) ist es in der klinischen Praxis nicht ungewöhnlich, Patienten zu beobachten, die unkonventionelle Behandlungen durchgeführt haben und von keiner nationalen oder internationalen Richtlinie vorgesehen sind .

Positive und negative Folgen der neoadjuvanten Behandlung Die neoadjuvante Behandlung mit anschließender TME ist mit einem hohen Prozentsatz an Nebenwirkungen verbunden, die mit chirurgischen Komplikationen sowohl im Früh- als auch im Spätstadium, der Toxizität im Zusammenhang mit Strahlen- oder Chemotherapie und der Veränderung der Darmfunktion, der sexuellen, fäkalen Kontinenz und damit der Qualität der Darmfunktion einhergehen Leben (QoL). Unter den Vorteilen der neoadjuvanten Therapie, insbesondere der behandlungsassoziierten CRT, ist bemerkenswert, dass in 15–20 % der Fälle der Primärtumor verschwunden ist oder ein pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) vorliegt. Auch die Verlängerung des Intervalls zwischen pRT und/oder CT und Operation ist mit einer erhöhten pCR-Rate verbunden, daher besteht im Gegensatz zu herkömmlichen 4-6-wöchigen Intervallen zwischen dem Ende der neoadjuvanten Therapie und der Operation derzeit die Tendenz, eine Operation nach 8-10 durchzuführen Wochen oder sogar nach 12 Wochen. Bei Patienten mit pCR nach neoadjuvanter Therapie zeigte sich langfristig ein besseres Outcome als bei Patienten mit einer Resterkrankung.

Begründung des rektumerhaltenden Ansatzes Um die Morbidität und die funktionellen Folgen zu vermeiden, die mit einer neoadjuvanten Therapie gefolgt von TME verbunden sind, und basierend auf den hervorragenden Ergebnissen, die bei Patienten mit einer pCR beobachtet wurden, wurde vorgeschlagen, dass bei Patienten mit einer schweren klinischen (mCR) oder vollständiges (cCR) Ansprechen, können Sie sich für einen konservativen Ansatz entscheiden, der den Erhalt des Rektums einschließt. In den letzten Jahren sehen wir ein wachsendes Interesse an diesen konservativen Ansätzen, wie die zunehmende Zahl von Publikationen zu dieser neuen therapeutischen Strategie zeigt, die Beobachtung („wait and see“-Politik) und lokale Exzision umfasst.

Lokale Exzision. LE wird im Wesentlichen als Exzisionsbiopsie angesehen, und die Entscheidung, den Patienten zu beobachten (nur Nachsorge) oder eine TME nach LE durchzuführen, hängt von den histologischen Merkmalen ab. Patienten ohne Neoplasie (pCR) oder mit minimaler Resterkrankung (ypT1 mit Tumorregressionsgrad < 3 Ränder und frei) werden engmaschig nachuntersucht. In den übrigen Fällen entscheidet es sich für eine nachträgliche Intervention von TME. Studien zu LE nach neoadjuvanter Behandlung sind zahlreich, wobei der Hauptmangel darin besteht, retrospektiv zu sein, mit einer geringen Anzahl und einer Definition, die für mCR und cCR nicht immer klar und übereinstimmend ist. Darüber hinaus schließen alle diese Studien Patienten ein, die aufgrund medizinischer Komorbiditäten nicht einer radikalen Operation unterzogen werden können oder die die radikale chirurgische Behandlung ablehnen, insbesondere wenn die endgültige Verpackung eines Stoma erwartet wird. In jüngerer Zeit wurden prospektive Studien sowohl der Phase 2 als auch der Phase 3 veröffentlicht, die durchweg gezeigt haben, dass LE ein praktikabler Ansatz mit onkologischen Ergebnissen ist, die mit dem Standardansatz vergleichbar sind.

Unter diesen Studien ist das Vorhandensein einer multizentrischen italienischen Phase 2 hervorzuheben (Pucciarelli et al, 2013). Die Autoren haben gezeigt, dass die Lokalrezidivrate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren bei Patienten mit Rektumkrebs mit mittlerem bis niedrigem cT2-3, die nach pRT und/oder CT berichtet wurden, weniger als 5 % beträgt eine große klinische Reaktion und wurden dann LE unterzogen. Die Studie wurde von der Ethikkommission von Padua und später von den Ethikkommissionen der anderen drei teilnehmenden Zentren genehmigt. Die Indikationen für LE dieser neuen Studien sind die gleichen wie in der vorherigen Studie.

Warten wir es ab. Dieser zweite Ansatz wurde in Brasilien entworfen und entwickelt, ist aber weltweit weit verbreitet.

Im Vergleich zur EL vermeidet dieser Ansatz die gesamte Operation und folglich Komplikationen im Zusammenhang mit LE. Während LE jedoch bei allen Patienten mit cCR und mCR indiziert erscheint, ist bei cCR eine abwartende Vorgehensweise erforderlich. Der Grund für die unterschiedliche Indikation liegt darin, dass die Wahrscheinlichkeit einer Korrelation zwischen cCR und pCR sehr hoch ist; im Gegensatz zur Korrelation zwischen mCR und pCR ist sie viel geringer. Wie wissenschaftliche Arbeiten zu diesem Thema zeigen (Smith et al,...), besteht ein Risiko von etwa 20 %, dass ein als vollständig erachtetes Ansprechen tatsächlich nicht vorliegt. Nicht operierte Patienten sollten sich daher einer strengen Nachsorge unterziehen, in deren Rahmen Sie im Falle eines Wiederauftretens der Erkrankung (Rezidiv) die TME-Rescue durchführen. Auch für diesen Ansatz wurden viele Studien veröffentlicht, die einerseits gezeigt haben, dass ein abwartender Ansatz bei Patienten, die nach neoadjuvanter Therapie eine cCR erreichen, sicher ist; auf der anderen Seite, wenn die Krankheit fortbesteht, führt eine Operation, definiert als "Rettungsoperation", in jedem Fall zu einer lokalen Kontrolle und einem Prozentsatz von OS und DFS, der vollständig der traditionellen Behandlung entspricht.

Derzeit gibt es keine Studien, die die beiden konservativen Optionen vergleichen. Der Unterschied zwischen ihnen, basierend auf den veröffentlichten Ergebnissen, hängt mit den Indikationen zusammen: Im Falle von LE werden Patienten sowohl mit mCR als auch mit cCR eingeschlossen, während der abwartende Ansatz nur cCR-Patienten umfasst.

Diese Phase-II-Studie soll die Hypothese testen, dass konservative Behandlungen bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem Rektumkarzinom, die nach neoadjuvanter Behandlung ein starkes oder vollständiges klinisches Ansprechen erfahren, im Vergleich zu Standardoperationen sicher und wirksam sind.

Patienten werden in die Studie aufgenommen, wenn sie beim Restaging nach 7-8 Wochen nach Ende der RT und/oder CT mCR oder cCR zeigen; Wenn das Ansprechen beim zweiten Re-Staging (11-12 Wochen) bestätigt wird, kommt der Patient für eine konservative Behandlung in Frage. Wenn das Ansprechen nach neoadjuvanter Therapie schlecht ist, sei es beim ersten oder nach dem zweiten Restaging, wird uneingeschränkt empfohlen, sich einer standardmäßigen chirurgischen Behandlung zu unterziehen.

Die Forscher werden rektumerhaltende Ansätze mit Standardoperationen vergleichen, zunächst im Hinblick auf die Organerhaltungsrate nach 2 Jahren. Darüber hinaus werden sie Überlebensergebnisse (DFS, OS), Stomaraten, klinische und Tumorfaktoren im Zusammenhang mit dem pathologischen vollständigen Ansprechen sowie die Korrelation zwischen starkem und vollständigem klinischem Ansprechen vergleichen.

Um einen Mehrwert zu schaffen, messen die Forscher die Lebensqualität (QoL) bei Patienten, die mit rektumsparenden Ansätzen behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Standardoperationen (TME oder abdomino-perineale Amputation) behandelt wurden.

Die jüngste Veröffentlichung der Forscher (Pucciarelli et al., 2013) und die Erfahrung bilden die Grundlage für die Erstellung einer neuen multizentrischen Beobachtungsstudie, die wichtige Informationen zu rektumerhaltenden Ansätzen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom hinzufügen kann und die Beziehung zwischen neoadjuvanter Behandlung und klinischem Ansprechen hervorhebt und konservative chirurgische Ansätze.

Studiendesign Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine beobachtende, prospektive, multizentrische Studie an Patienten, die sich einer neoadjuvanten Therapie bei mittelniedrigem Rektumkarzinom unterziehen.

Die Prüfärzte entschieden sich für eine Beobachtungsstudie, da die Phase-2-Studie abgeschlossen wurde und Phase-3-Studien objektiv, wie viele Autoren berichten, eine schwierig durchzuführende Patientenrekrutierung sind.

Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, die das Ziel hat, die Wirksamkeit konservativer Ansätze nach neoadjuvanter Therapie im Hinblick auf den Organkapazitätserhalt zu evaluieren, wurden ihnen keine Hinweise zur Art der Strahlen- und/oder Chemotherapie gegeben. Patienten werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn Patienten (wie in den zu diesem Thema veröffentlichten Studien gezeigt) Kandidaten für einen konservativen Ansatz sind. Die „Registrierung“ aller Patienten dient lediglich der Bewertung, wie viele Patienten potenzielle Kandidaten für eine konservative Behandlung sind, die sich einer neoadjuvanten Behandlung unterziehen (sekundärer Studienendpunkt). Die Erhebung von Daten zum Staging des Tumors und zu Grundschemata der neoadjuvanten Therapie zielt darauf ab zu identifizieren, welche Krebsart und welche Art der neoadjuvanten Therapie mit einer höheren Anzahl pathologischer vollständiger Remission einhergeht (sekundärer Endpunkt). Schließlich bleibt für Patienten, die eine cCR aufweisen, die Möglichkeit, sowohl LE als auch abwartenden Ansatz durchzuführen, da derzeit keine Daten vorliegen, die darauf hinweisen, welche Option sowohl im Hinblick auf die onkologischen Ergebnisse als auch auf die Rate der Organerhaltung am besten ist .

Studienziele

Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der Organerhaltungsrate nach 2 Jahren bei Patienten mit Rektumkarzinom, die mit einer neoadjuvanten Therapie gefolgt von einer konservativen Behandlung (LE und abwartende Behandlung) behandelt wurden. Sekundär versucht die Studie:

1. Bestimmen Sie die Rate des Gesamtüberlebens (OS), des krankheitsfreien (DFS) und des rezidivfreien Lokalrezidivs 2, 3 und 5 Jahre nach Beginn der Behandlung;
2. Bestimmen Sie die Rate der Patienten ohne Stoma nach 2 und nach 5 Jahren;
3. Bestimmen Sie die klinischen und Tumorfaktoren, die mit der Behandlung zusammenhängen und mit einem pathologischen vollständigen Ansprechen (pCR) des Primärtumors verbunden sind;
4. Bestimmen Sie die pCR-Rate bei Patienten, die mit LE und mit konventioneller Operation (TME) behandelt werden;
5. Bestimmen Sie die Korrelation zwischen starkem oder vollständigem klinischem Ansprechen und pCR;
6. Bestimmung der Morbidität und Mortalität nach neoadjuvanter Therapie und konservativem Vorgehen oder TME;
7. Bestimmen Sie den Prozentsatz der Patienten, die sich einer konservativen Behandlung unterziehen, an allen Patienten, die eine pRT und/oder CT erhalten;
8. Bewerten Sie den Einfluss der Art der Behandlung auf die Fähigkeit, eine rektumerhaltende präoperative Behandlung durchzuführen;
9. Bewertung der Auswirkungen des chirurgischen Ansatzes auf Darmfunktion, Stuhlkontinenz und Lebensqualität (QoL)

Klinische Bewertung und Stadieneinteilung Klinische und pathologische Stadien des primären Tumors, regionaler Knoten, Metastasen (TNM) werden gemäß dem American Joint Committee on Cancer, 7. Ausgabe, und für den histologischen Grad des Adenokarzinoms gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bestimmt.

Es wird eine Staging-Basislinie sein (vor jeder Behandlung). Patientenkandidaten für pRT und/oder CT werden erfasst. Nach dem Ende der pRT und/oder CT werden die Patienten nach 7-8 Wochen neu eingeteilt. Wenn es keinen Hinweis auf ein Ansprechen auf die Therapie gibt, wird mit dem Operationsstandard (TME) fortgefahren, während bei Patienten, die mCR oder cCR zeigen, ein zweites Restaging nach 11-12 Wochen nach dem Ende von pRT und/oder CT erfolgt. Am Ende dieses zweiten Restagings wird der Patient in das rektumerhaltende Protokoll aufgenommen, wenn er eine mCR oder cCR aufweist, andernfalls ist er ein Kandidat für eine konventionelle Operation (TME).

Das basale klinische Staging wird der Basislinienstandard für alle Patienten mit Rektumkarzinom sein:

1. digitale rektale Untersuchung;
2. Proktoskopie mit starrem Endoskop und vollständiger Koloskopie (wenn sie wegen Stenose nicht durchführbar ist, empfehlen wir innerhalb von 6 Monaten nach der Operation einen doppelten Kontrastbariumeinlauf oder ein Kolon-CT oder eine Koloskopie);
3. Becken-MRT für lokoregionäres Staging. Wenn dies nicht möglich ist (z. Klaustrophobie), wird ein Becken-CT oder endorektaler Ultraschall akzeptiert. Lymphknoten mit einem Durchmesser > 0,5 cm entlang der kurzen Achse gelten als metastasiert;
4. Brust-Bauch-CT zur Beurteilung von Fernmetastasen;
5. Bestimmung des karzinoembryonalen Antigens (CEA);
6. Erstellung von Fragebögen (QoL, Darmfunktion, fäkale Kontinenz).

1. Re-Staging nach pRT und/oder CT (nach 7-8 Wochen nach Bestrahlungsende):

1. digitale rektale Untersuchung;
2. Proktoskopie;
3. Brust-Bauch-CT;
4. Becken-MRT: Wenn es Hinweise auf mCR oder cCR und das Fehlen von Lymphknotenmetastasen im MRT gibt, wird der Patient nach 11-12 Wochen nach Abschluss der pRT und/oder CT erneut inszeniert und dann mit einem rektumerhaltenden Ansatz behandelt.

Wenn es keinen Hinweis auf mCR oder cCR gibt, planen Sie sofort eine Operation (TME).

2. Re-Staging nach pRT und/oder CT (nach 11-12 Wochen nach Bestrahlungsende):

1. digitale rektale Untersuchung;
2. Proktoskopie;
3. Becken-MRT (optional);
4. Erwerb der Einwilligung nach Aufklärung;
5. Fragebögen zusammenstellen (QoL, Darmfunktion, fäkale Kontinenz) optional. Wenn Sie mCR oder cCR bestätigen, wird der Patient einer schonenden Rektumbehandlung unterzogen.

Funktions- und Lebensqualitätsbewertung Als Teil der Studie werden sie auch die Darmfunktion, QoL und fäkale Kontinenz berücksichtigen. Die Teilnahme an dieser ergänzenden Studie ist freiwillig und umfasst nur die Zentren, die in der Lage sind, die Verteilung/Sammlung der Fragebögen zu verwalten.

Funktionsbeurteilung:

1. MSKCC Darmfunktionsinstrument.

Bewertung der Lebensqualität:

1. EORTC-QLQ - C30;
2. EORTC-QLQ - CR29;
3. Stuhlinkontinenz-Lebensqualitätsskala (FIQL).

Chirurgische Behandlung und histopathologische Untersuchung

Rektumresektion mit TME Diese wird nach Standardtechniken offen oder laparoskopisch durchgeführt und umfasst sowohl die anteriore Resektion als auch die abdominoperineale Rektumresektion (Miles-Verfahren).

Lokale Exzision Dies kann sowohl mit herkömmlicher Technik als auch mit endoskopischer Technik (TEM, TAMIS etc.) erfolgen.

Das Rektum wird unter Verwendung von Standardverfahren wie dem TME-Ansatz einschließlich prophylaktischer Antibiotika präpariert.

Für endoskopische Techniken ist im Allgemeinen eine Vollnarkose erforderlich, während für LE mit einer traditionellen Technik eine Regionalanästhesie ausreichend ist. Der Patient wird je nach Lage des Tumors in Bauch-, Steinschnitt- oder Seitenlage gelagert. Unabhängig von der durchgeführten Technik sollten die folgenden Grundsätze eingehalten werden:

1. Ein Bruttorand von mindestens 0,5 cm;
2. Exzision in voller Dicke, einschließlich Schleimhaut, Submukosa, Muskel und perirektalem Fett;
3. Bestimmung der Probe auf dem Träger durch Stifte an den Rändern, um die Interpretation des histologischen Pathologen zu erleichtern.

Der Durchbruch an der Rektumwand kann kreuzweise mit resorbierbaren Fäden verschlossen oder offen gelassen werden.

Histologische Untersuchung

Die histologische Untersuchung muss mindestens folgende Angaben enthalten:

1. ypT;
2. Tumorregressionsgrad (TRG) gemäß der Klassifikation von Mandard (siehe Anhang E).

Bei Persistenz des Krebses sollte mindestens Folgendes beschrieben werden:

1. Stand der Margen;
2. Grad der zellulären Differenzierung;
3. Vorhandensein einer lymphatischen oder vaskulären Invasion.

Nachsorge Die Nachsorge wird streng sein, fällt aber in jedem Fall in die Nachsorgemuster der aktuellen nationalen Leitlinien (siehe Leitlinien AIOM Nachsorge bei Rektumkarzinom).

Follow-up nach LE oder abwarten

Die Patienten werden in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und in den folgenden drei Jahren alle 6 Monate besucht. Für jede Prüfung wird Folgendes durchgeführt:

1. digitale rektale Untersuchung;
2. Proktoskopie;
3. CEA und routinemäßige Blutchemie;
4. MRT alle 6 Monate bis 5 Jahre;
5. Brust-Bauch-CT (jährlich, sofern keine andere klinische Indikation);
6. Koloskopie (nach 1 Jahr, wenn negativ nach 3 Jahren, wenn immer noch negativ nach 5 Jahren);
7. Fragebögen (QoL, Darmfunktion, fäkale Kontinenz) optional 6 und 12 Monate nach der Operation erstellen.

Wiederholungsdefinition

Rezidive werden unterschieden in:

• Lokal: Rezidiv im Becken, intraluminal oder extraluminal;
• Entfernung: Rückfall an einem anderen Ort. Die Diagnose eines Rezidivs wird anhand klinischer, radiologischer Bilder oder einer Biopsie gestellt.

Probengröße Rektumerhaltender Ansatz kann als klinisch akzeptabel betrachtet werden, wenn der Prozentsatz der Erhaltung des Rektums nach zwei Jahren nicht weniger als 50 % beträgt.

Die gesammelten Daten von 164 Patienten, die sich einem „Rektumsparing“ unterzogen haben, erlauben es, die Hypothese, dass das Rektum bei 60 % der Patienten erhalten bleibt, mit 80 % Power (exakter Binomialtest für Proportionen, Alpha = 5 %, 1 Schwanz) und die Studie zu testen wird als positiv angesehen, wenn eine Rektumerhaltungshäufigkeit von mindestens 87 Fällen erreicht wird.

Statistische Analyse Die Analyseergebnisse werden gemäß den STROBE-Richtlinien (von Elm et al , 2008) berichtet. Für alle Analysen werden kontinuierliche Variablen unter Verwendung des Mittelwerts und der Standardabweichung der Position und gegebenenfalls geeigneter Maße beschrieben. Kategoriale Variablen werden unter Verwendung der Kontingenztabellen beschrieben.

Primäre Endpunktanalyse Die Hauptanalyse umfasst den geschätzten Prozentsatz der Erhaltung des Rektums nach zwei Jahren bei Patienten mit Rektumkarzinom nach pRT und/oder CT und „rektumerhaltender“ Behandlung.

Der Prozentsatz der Erhaltung des Rektums wird anhand des Verhältnisses zwischen der Anzahl der Patienten mit Erhaltung des Rektums nach zwei Jahren und der Gesamtzahl der Patienten, die einer lokalen Exzision oder abwartenden Behandlung unterzogen wurden, geschätzt und mit einem Konfidenzintervall von 95 % angegeben .

Analyse sekundärer Endpunkte Sekundäre Analysen umfassen die Bewertung der Zeit bis zum Auftreten von Tod, Krankheit und Lokalrezidiv, die Beschreibung der präoperativen Behandlung, Morbidität und Häufigkeit von Patienten ohne Stoma und deren Zusammenhang mit der Art der Operation, Korrelation zwischen mCR oder cCR und die pCR, die Assoziation zwischen klinischen Faktoren und präoperativer Behandlung und chirurgischer und pCR und die Auswirkung der Art der chirurgischen Behandlung auf Darmfunktion, fäkale Kontinenz und Lebensqualität.

Survival ist definiert als die Zeit vom Datum der Anmeldung bis zum Veranstaltungsdatum. In Ermangelung der Veranstaltung gilt das Datum des letzten Besuchs. Als Ereignisse gelten Tod, Lokalrezidiv (Rezidiv im Becken: intraluminal oder extraluminal) und Fernrezidiv (Rezidiv an anderer Stelle). Die Rezidivdiagnose wird anhand klinischer, radiologischer Bilder oder einer Biopsie gestellt.

Das Überleben wird mit dem Kaplan-Meier-Test geschätzt. Die Ergebnisse werden als Überlebensraten nach 2, 3 und 5 Jahren mit einem Konfidenzintervall von 95 % ausgedrückt. Es wird auch ein Cox-Modell verwendet, um das Ereignisrisiko in den Gruppen der „rektumsparenden“ Operation im Vergleich zur konventionellen Operation mit seinem 95 %-Konfidenzintervall abzuschätzen.

Die Häufigkeit verschiedener präoperativer Behandlungen, Morbidität und Stomabildung nach 2 und 5 Jahren werden in Prozent angegeben und mit einem 95 %-Konfidenzintervall angegeben; ihre Assoziation mit der Art der chirurgischen Behandlung wird durch den Chi-Quadrat-Test getestet.

Die Korrelation zwischen mCR oder cCR und pCR wird durch Schätzung der Kappa-Statistik bewertet, die ausdrückt, dass die Korrelation zwischen den beiden Methoden nicht zufällig ist. Die Ergebnisse werden mit Konfidenzintervallen von 95 % des Bootstrap ausgedrückt.

Die Analyse der mit pCR assoziierten Faktoren verwendet ein multivariates logistisches Regressionsmodell. Als erklärende Variablen der klinischen Information dienen die Anamnese, die Art der präoperativen Behandlung und die Art der Operation (TME, LE).

Die Skalen der Fragebögen zu Darmfunktion, fäkaler Kontinenz und Lebensqualität werden unter Verwendung der in den Referenzhandbüchern angegebenen Standardverfahren erstellt. Mittelwerte und Standardabweichungen werden für jede Verabreichung der Fragebögen geschätzt und mit einem Konfidenzintervall von 95 % angegeben. Der Trend während des Studienzeitraums wird mit einem verallgemeinerten linearen gemischten Modell mit einer Gammaverteilung analysiert.