Podejście oszczędzające odbytnicę po przedoperacyjnej radioterapii i/lub chemioterapii u pacjentów z rakiem odbytnicy (ReSARCh)

Wstęp i uzasadnienie Terapia neoadjuwantowa, a zwłaszcza chemioradioterapia przedoperacyjna (pCRT) i krótkoterminowa radioterapia, po której następuje całkowite wycięcie mezorektum (TME), jest standardem leczenia raka środkowo-dolnego odbytnicy. Takie podejście znacznie zmniejsza częstość nawrotów miejscowych w porównaniu z samą operacją, pooperacyjną radiochemioterapią lub samą długotrwałą radioterapią.

Jeśli chodzi o wskazania do leczenia neoadjuwantowego i jego schemat, w piśmiennictwie wciąż panuje duża rozbieżność. Na podstawie holenderskiego badania TME, które wykazało niski odsetek wznów miejscowych u chorych leczonych krótkoterminową radioterapią (RT) w porównaniu z samą TME, wskazaniem do leczenia neoadjuwantowego raka odbytnicy była sama radioterapia krótkoterminowa. Tymczasem, zgodnie z niemiecką publikacją badań, wskazaniem do leczenia raka odbytnicy, do 15 cm od brzegu odbytu, było połączenie hiperfrakcjonowanej RT i chemioterapii opartej na 5-fluorouracylu (CT). Dwa kolejne badania (polskie i Trans-Tasman Radiation Oncology Group) wykazały, że sama krótkoterminowa RT i CRT z hiperfrakcjonowaną RT dają podobne wyniki onkologiczne. Dlatego w ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania podawaniem chemioterapii neoadjuwantowej w dawkach terapeutycznych, a nie tylko radiosensybilizatorów. Schematy są zasadniczo następujące: schemat indukcyjny i schemat konsolidacyjny. W pierwszym przypadku CT poprzedza pCRT, podczas gdy w schemacie konsolidacyjnym CT następuje po pCRT. Uzasadnieniem dla tej strategii jest to, że obecnie śmiertelność z powodu raka odbytnicy wynika z odległych przerzutów, a biorąc pod uwagę, że tylko pełna dawka chemioterapii może zapobiec wystąpieniu nawrotu odległego, uzasadnieniem dla chemioterapii tak wcześnie, jak to możliwe i u jak największej liczby pacjentów jest wykonalna (zdyscyplinowanie pacjentów wykonujących chemioterapię adjuwantową jest niskie, często w przypadku powikłań wynikających z operacji). Niedawno opublikowano badania dotyczące stosowania samej chemioterapii neoadiuwantowej, a obecnie w USA prowadzone jest badanie PROSPECT oceniające możliwość zastosowania w wybranych przypadkach jedynej chemioterapii neoadjuwantowej zamiast klasycznej CRT. Z wielu powodów (włączanie pacjentów do badań klinicznych, odmowa pacjentów wykonywania zabiegów uznanych za standardowe oraz toksyczność radioterapii i/lub chemioterapii) nierzadko w praktyce klinicznej obserwuje się pacjentów, którzy wykonywali zabiegi niekonwencjonalne i nieprzewidziane żadnymi krajowymi ani międzynarodowymi wytycznymi .

Pozytywne i negatywne konsekwencje leczenia neoadiuwantowego Leczenie neoadiuwantowe, a następnie TME wiąże się z wysokim odsetkiem działań niepożądanych związanych z powikłaniami chirurgicznymi zarówno wczesnymi, jak i późnymi, toksycznością związaną z radioterapią lub chemioterapią oraz zaburzeniami czynności jelit, współżycia, trzymania stolca, a co za tym idzie jakości życia (QoL). Wśród zalet terapii neoadiuwantowej, zwłaszcza związanej z leczeniem CRT, na uwagę zasługuje zanik guza pierwotnego lub całkowita odpowiedź patologiczna (pCR) w 15-20% przypadków. Również wydłużenie odstępu między pRT i/lub CT a operacją wiąże się ze zwiększonym odsetkiem pCR, dlatego w przeciwieństwie do tradycyjnych 4-6 tygodniowych odstępów między zakończeniem leczenia neoadjuwantowego a operacją, obecnie istnieje tendencja do wykonywania operacji po 8-10 tygodniach, a nawet po 12 tygodniach. U pacjentów z pCR po leczeniu neoadiuwantowym wykazano lepsze wyniki długoterminowe niż u pacjentów z chorobą resztkową.

Uzasadnienie podejścia oszczędzającego odbytnicę W celu uniknięcia powikłań i następstw czynnościowych związanych z terapią neoadiuwantową, po której następuje TME i w oparciu o doskonałe wyniki obserwowane u pacjentów z pCR, zaproponowano, aby u pacjentów z poważnym klinicznym (mCR) lub pełną odpowiedź (cCR), możesz wybrać podejście konserwatywne, które obejmuje zachowanie odbytnicy. W ostatnich latach obserwujemy rosnące zainteresowanie tymi konserwatywnymi podejściami, o czym świadczy rosnąca liczba publikacji na temat tej nowej strategii terapeutycznej, która obejmuje obserwację (zasada „poczekaj i zobacz”) i miejscowe wycięcie.

Wycięcie lokalne. LE uważa się zasadniczo za biopsję wycinającą, a decyzja o obserwacji pacjenta (tylko obserwacja) lub wykonaniu TME po LE zależy od cech histologicznych. Pacjenci bez neoplazji (pCR) lub z minimalną chorobą resztkową (ypT1 ze stopniem regresji guza <3 marginesy i wolni) są objęci ścisłą obserwacją. W pozostałych przypadkach opowiada się za późniejszą interwencją TME. Liczne są badania dotyczące LE po leczeniu neoadiuwantowym, z głównym brakiem retrospektywności, ich liczba jest niewielka, a definicja nie zawsze jest jasna i zgodna dla mCR i cCR. Ponadto wszystkie te badania obejmują pacjentów, którzy nie mogą być poddani radykalnej operacji ze względu na choroby współistniejące lub którzy odrzucają radykalne leczenie chirurgiczne, zwłaszcza gdy oczekuje się ostatecznego opakowania stomii. Niedawno opublikowano badania prospektywne zarówno fazy 2, jak i fazy 3, które konsekwentnie wykazały, że LE jest wykonalnym podejściem z wynikami onkologicznymi porównywalnymi z podejściem standardowym.

Wśród tych badań warto podkreślić obecność wieloośrodkowej włoskiej fazy 2 (Pucciarelli i in., 2013). Autorzy wykazali, że odsetek nawrotów miejscowych, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 3 lata, wynosi mniej niż 5% u pacjentów z rakiem odbytnicy średnio-niskim cT2-3, u których po pRT i/lub CT zgłaszano główną odpowiedź kliniczną, a następnie poddano LE. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną w Padwie, a następnie przez komisje etyczne pozostałych trzech uczestniczących ośrodków. Wskazania do LE w tych nowych badaniach są takie same jak w poprzednim badaniu.

Poczekaj i zobacz. To drugie podejście zostało zaprojektowane i opracowane w Brazylii, ale jest szeroko rozpowszechnione na całym świecie.

W porównaniu z EL podejście to pozwala uniknąć całej operacji, a co za tym idzie komplikacji związanych z LE. Jednakże, chociaż LE wydaje się wskazana u wszystkich pacjentów z cCR i mCR, w przypadku cCR wymagane jest podejście „poczekaj i zobacz”. Powodem różnych wskazań jest to, że prawdopodobieństwo, że istnieje korelacja między cCR i pCR, jest bardzo wysokie; w przeciwieństwie do korelacji między mCR i pCR jest znacznie niższa. Jak pokazują artykuły naukowe opublikowane na ten temat (Smith et al,...), istnieje około 20% ryzyko, że odpowiedź uznana za kompletną w rzeczywistości nie jest. Pacjenci nieoperowani powinni więc przejść ścisłą obserwację, w trakcie której w przypadku nawrotu choroby (nawrotu) prowadzi się ratunek TME. Nawet dla tego podejścia opublikowano wiele badań, które z jednej strony wykazały, że podejście „wait-and-see” jest bezpieczne u pacjentów, u których uzyskano CCR po terapii neoadjuwantowej; z drugiej strony, jeśli choroba utrzymuje się, operacja, zdefiniowana jako „operacja ratunkowa”, w każdym przypadku prowadzi do miejscowej kontroli i odsetka OS i DFS całkowicie zbliżonych do leczenia tradycyjnego.

W obecnym stanie rzeczy nie ma badań porównujących dwie konserwatywne opcje. Różnice między nimi, wynikające z publikowanych wyników, dotyczą wskazań: w przypadku LE uwzględnia się pacjentów zarówno z mCR, jak i cCR, ​​podczas gdy podejście „wait-and-see” obejmuje tylko pacjentów z CCR.

To badanie fazy II ma na celu przetestowanie hipotezy, że leczenie zachowawcze u pacjentów z niskim i środkowym rakiem odbytnicy, u których wystąpiła duża lub całkowita odpowiedź kliniczna po leczeniu neoadjuwantowym, będzie bezpieczne i skuteczne w porównaniu ze standardową operacją.

Pacjenci zostaną włączeni do badania, jeśli po 7-8 tygodniach od zakończenia RT i/lub CT wykażą mCR lub cCR; jeśli odpowiedź zostanie potwierdzona podczas drugiego ponownego oceniania (11-12 tygodni), pacjent będzie kwalifikował się do leczenia zachowawczego. W przypadku słabej odpowiedzi na leczenie neoadiuwantowe, widocznej w pierwszej lub drugiej ponownej ocenie, w pełni zalecane jest poddanie się standardowemu leczeniu chirurgicznemu.

Badacze porównają podejście oszczędzające odbytnicę ze standardową operacją, po pierwsze pod względem wskaźnika zachowania narządów po 2 latach. Dodatkowo porównają wyniki przeżycia (DFS, OS), wskaźniki wyłonienia stomii, czynniki kliniczne i nowotworowe związane z całkowitą odpowiedzią patologiczną, korelację między główną a całkowitą odpowiedzią kliniczną.

Aby dodać wartość, badacze będą mierzyć jakość życia (QoL) u pacjentów leczonych metodą oszczędzającą odbytnicę w porównaniu z pacjentami leczonymi standardową operacją (TME lub amputacja brzuszno-kroczowa).

Niedawne publikacje badaczy (Pucciarelli i in., 2013) oraz doświadczenie stanowią podstawę do stworzenia nowego wieloośrodkowego badania obserwacyjnego, które może dodać ważne informacje do podejść oszczędzających odbytnicę u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy, podkreślając związek między leczeniem neoadiuwantowym, odpowiedzią kliniczną i zachowawczych podejść chirurgicznych.

Projekt badania Proponowane badanie jest obserwacyjnym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem pacjentów poddawanych terapii neoadjuwantowej z powodu średnio-niskiego raka odbytnicy.

Badacze zdecydowali się na badanie obserwacyjne, ponieważ badanie fazy 2 zostało zakończone, a badania fazy 3 są obiektywnie, jak twierdzi wielu autorów, trudne do przeprowadzenia rekrutacji pacjentów.

Ponieważ jest to badanie obserwacyjne, którego celem jest ocena skuteczności postępowania zachowawczego po leczeniu neoadjuwantowym w zakresie zachowania wydolności narządu, nie udzielono im wskazówek co do rodzaju radioterapii i/lub chemioterapii. Pacjenci zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy są kandydatami (jak pokazano w badaniach opublikowanych na ten temat) do podejścia zachowawczego. „Rejestracja” wszystkich pacjentów ma na celu jedynie ocenę, ilu pacjentów jest potencjalnie kandydatami do leczenia zachowawczego w trakcie leczenia neoadiuwantowego (drugorzędowy punkt końcowy badania). Zbieranie danych dotyczących stopnia zaawansowania nowotworu i podstawowych schematów terapii neoadiuwantowej ma na celu określenie, jaki typ nowotworu i jaki typ terapii neoadiuwantowej wiąże się z większą liczbą patologicznych odpowiedzi całkowitych (drugorzędowy punkt końcowy). Wreszcie, w przypadku pacjentów, u których występuje CCR, pozostawia się możliwość prowadzenia zarówno LE, jak i podejścia „czekaj i patrz”, jak na obecny stan, nie ma danych wskazujących, która opcja jest najlepsza zarówno pod względem wyników onkologicznych, jak i wskaźnika zachowania narządów .

Cele studiów

Podstawowym celem pracy jest określenie odsetka zachowania narządu po 2 latach u chorych na raka odbytnicy leczonych terapią neoadiuwantową, a następnie leczeniem zachowawczym (LE i wait-and-see). Wtórne, badanie ma na celu:

1. Określenie wskaźnika przeżycia całkowitego (OS), wolnego od choroby (DFS) i nawrotu miejscowego nawrotu po 2, 3 i 5 latach od rozpoczęcia leczenia;
2. Określ odsetek pacjentów bez stomii w wieku 2 i 5 lat;
3. Określić czynniki kliniczne i nowotworowe związane z leczeniem i związane z całkowitą odpowiedzią patologiczną (pCR) guza pierwotnego;
4. Określenie odsetka pCR u pacjentów leczonych LE i chirurgią konwencjonalną (TME);
5. Określić korelację między główną lub całkowitą odpowiedzią kliniczną a pCR;
6. określić chorobowość i śmiertelność po leczeniu neoadjuwantowym i leczeniu zachowawczym lub TME;
7. Określić odsetek pacjentów poddanych leczeniu zachowawczemu w stosunku do ogółu pacjentów poddanych pRT i/lub CT;
8. Ocenić wpływ rodzaju zastosowanego leczenia na możliwość wykonania zabiegu przedoperacyjnego z zachowaniem odbytnicy;
9. Ocena wpływu dostępu chirurgicznego na czynność jelit, wstrzemięźliwość stolca i jakość życia (QoL)

Ocena kliniczna i stopień zaawansowania Kliniczne i patologiczne stadium pierwotnego guza, regionalnych węzłów chłonnych i przerzutów (TNM) określa się zgodnie z American Joint Committee on Cancer, wydanie 7, a stopień złośliwości histologicznej gruczolakoraka według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Będzie to linia bazowa oceny stopnia zaawansowania (przed jakimkolwiek leczeniem). Pacjenci kandydaci do pRT i/lub CT zostaną zarejestrowani. Po zakończeniu pRT i/lub CT pacjenci wrócą do stanu po 7-8 tygodniach. Jeśli nie ma dowodów na odpowiedź na terapię, przechodzi się do standardu chirurgicznego (TME), natomiast u pacjentów z mCR lub cCR przeprowadza się drugą powtórną ocenę po 11-12 tygodniach od zakończenia pRT i/lub CT. Pod koniec tego drugiego ponownego oszacowania pacjent zostanie włączony do protokołu oszczędzającego odbytnicę, jeśli wykaże mCR lub cCR, ​​w przeciwnym razie będzie kandydatem do operacji konwencjonalnej (TME).

Podstawowy stopień zaawansowania klinicznego będzie podstawowym standardem dla wszystkich pacjentów z rakiem odbytnicy:

1. cyfrowe badanie per rectum;
2. rektoskopia z endoskopem sztywnym i pełna kolonoskopia (gdy nie jest możliwa do wykonania ze względu na zwężenie zmiany, zalecamy wykonanie lewatywy barowej z podwójnym kontrastem lub TK okrężnicy lub kolonoskopii w ciągu 6 miesięcy po zabiegu);
3. MRI miednicy do lokoregionalnej oceny zaawansowania. Jeśli nie można tego zrobić (np. klaustrofobii), zostanie zaakceptowana tomografia komputerowa miednicy mniejszej lub USG endorektalne. Węzły chłonne o średnicy > 0,5 cm wzdłuż krótkiej osi będą uważane za przerzuty;
4. TK klatki piersiowej i jamy brzusznej w celu oceny przerzutów odległych;
5. oznaczanie antygenu rakowo-płodowego (CEA);
6. sporządzanie kwestionariuszy (QoL, czynność jelit, wstrzemięźliwość stolca).

I Re-Staging po pRT i/lub CT (po 7-8 tygodniach od zakończenia radioterapii):

1. Cyfrowe badanie per rectum;
2. Proktoskopia;
3. TK klatki piersiowej i jamy brzusznej;
4. MRI miednicy: jeśli istnieją dowody na obecność mCR lub cCR i brak przerzutów do węzłów chłonnych w MRI, pacjent zostanie poddany ponownej ocenie po 11-12 tygodniach od zakończenia pRT i/lub CT, a następnie zostanie poddany leczeniu oszczędzającemu odbytnicę.

Jeśli nie ma dowodów na obecność mCR lub cCR, ​​natychmiast zaprogramuj operację (TME).

2. Ponowna ocena stopnia zaawansowania po pRT i/lub CT (po 11-12 tygodniach od zakończenia radioterapii):

1. cyfrowe badanie per rectum;
2. Proktoskopia;
3. MRI miednicy (opcjonalnie);
4. uzyskanie świadomej zgody;
5. Kompilacja kwestionariuszy (QoL, czynność jelit, wstrzemięźliwość stolca) opcjonalnie. W przypadku potwierdzenia mCR lub cCR pacjent przechodzi leczenie oszczędzające odbytnicę.

Ocena czynnościowa i jakości życia W ramach badania zostaną również uwzględnione czynności jelit, QoL oraz trzymanie stolca. Udział w tym badaniu pomocniczym będzie dobrowolny i obejmie tylko te ośrodki, które mają możliwość zarządzania dystrybucją/zbieraniem kwestionariuszy.

Ocena funkcjonalna:

1. Instrument funkcji jelit MSKCC.

Ocena jakości życia:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Skala jakości życia nietrzymania stolca (FIQL).

Leczenie chirurgiczne i badanie histopatologiczne

Resekcja odbytnicy za pomocą TME Zostanie ona przeprowadzona zgodnie ze standardowymi technikami przy użyciu dostępu otwartego lub laparoskopowego i obejmuje zarówno przednią resekcję, jak i brzuszno-kroczową resekcję odbytnicy (procedura Milesa).

Wycięcie miejscowe Można to wykonać zarówno techniką tradycyjną, jak i techniką endoskopową (TEM, TAMIS itp.).

Odbytnicę przygotowuje się przy użyciu standardowych procedur, takich jak podejście TME, w tym profilaktyczne antybiotyki.

W przypadku technik endoskopowych na ogół wymagane jest znieczulenie ogólne, natomiast w przypadku LE techniką tradycyjną wystarczające jest znieczulenie regionalne. Pacjent układany jest w pozycji na brzuchu, litotomii lub boku w zależności od umiejscowienia guza. Niezależnie od wykonywanej techniki należy przestrzegać następujących zasad:

1. Margines brutto co najmniej 0,5 cm;
2. wycięcie pełnej grubości, w tym błony śluzowej, podśluzowej, mięśniowej i tłuszczu okołoodbytniczego;
3. oznaczenie próbki na podłożu za pomocą szpilek na krawędziach w celu ułatwienia interpretacji histologowi.

Pęknięcie na ścianie odbytnicy można zamknąć poprzecznie szwami wchłanialnymi lub pozostawić otwarte.

Badanie histologiczne

Badanie histologiczne musi zawierać co najmniej następujące informacje:

1. ypT;
2. Stopień regresji guza (TRG) zgodnie z klasyfikacją Mandarda (patrz Aneks E).

W przypadku utrzymywania się nowotworu należy opisać co najmniej:

1. stan marginesów;
2. Stopień zróżnicowania komórkowego;
3. Obecność inwazji limfatycznej lub naczyniowej.

Obserwacja Obserwacja będzie surowa, ale w każdym przypadku mieści się w schematach obserwacji przewidzianych w aktualnych wytycznych krajowych (patrz wytyczne AIOM dotyczące obserwacji w raku odbytnicy).

Kontynuacja po LE lub poczekaj i zobacz

Przez pierwsze dwa lata pacjenci będą odwiedzani co 3 miesiące, a przez kolejne trzy lata co 6 miesięcy. Dla każdego sprawdzenia zostanie wykonane:

1. cyfrowe badanie per rectum;
2. Proktoskopia;
3. CEA i rutynowa chemia krwi;
4. MRI co 6 miesięcy do 5 lat;
5. TK klatki piersiowej - jamy brzusznej (corocznie o ile nie ma innych wskazań klinicznych);
6. Kolonoskopia (po 1 roku, jeśli ujemna po 3 latach, jeśli nadal ujemna po 5 latach);
7. Sporządź kwestionariusze (QoL, czynność jelit, wstrzemięźliwość stolca) opcjonalnie 6 i 12 miesięcy po operacji.

Definicja nawrotu

Nawroty zostaną wyróżnione w:

• Miejscowe: nawrót w miednicy, wewnątrz lub poza światłem;
• Dystans: nawrót w dowolnym innym miejscu. Rozpoznanie nawrotu zostanie ustalone na podstawie obrazu klinicznego, radiologicznego lub biopsji.

Wielkość próby Podejście oszczędzające odbytnicę można uznać za klinicznie akceptowalne, jeśli procent zachowania odbytnicy po dwóch latach jest nie mniejszy niż 50%.

Zebrane dane dotyczące 164 pacjentów poddanych zabiegowi „oszczędzania odbytnicy” pozwalają na przetestowanie hipotezy, że odbytnica jest zachowana u 60% pacjentów z mocą 80% (dokładny test dwumianowy proporcji, alfa = 5 %, 1 ogon) oraz badanie zostanie uznana za pozytywną, jeżeli uzyska częstotliwość konserwacji odbytnicy nie mniejszą niż 87 przypadków.

Analiza statystyczna Wyniki analizy zostaną przedstawione zgodnie z wytycznymi STROBE (von Elm i in., 2008). We wszystkich analizach zmienne ciągłe są opisywane przy użyciu średniej i odchylenia standardowego pozycji oraz odpowiednich miar, jeśli to konieczne. Zmienne kategorialne zostaną opisane za pomocą tablic kontyngencji.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego Główna analiza obejmie szacowany procent zachowania odbytnicy po dwóch latach u pacjentów z rakiem odbytnicy po pRT i/lub CT oraz leczeniu „oszczędzającym odbytnicę”.

Odsetek zachowanej odbytnicy zostanie oszacowany na podstawie stosunku liczby pacjentów z zachowaniem odbytnicy po dwóch latach do całkowitej liczby pacjentów poddanych miejscowemu wycięciu lub oczekiwaniu i zgłoszony z 95% przedziałem ufności .

Analiza drugorzędowych punktów końcowych Wtórne analizy obejmą ocenę czasu występowania zdarzeń zgonu, choroby i wznowy miejscowej, opis leczenia przedoperacyjnego, chorobowość i częstość występowania pacjentów bez stomii oraz ich związek z rodzajem operacji, korelację między mCR lub CCR a pCR, związek między czynnikami klinicznymi a leczeniem przedoperacyjnym i chirurgicznym a pCR oraz wpływ rodzaju leczenia chirurgicznego na czynność jelit, wstrzemięźliwość stolca i jakość życia.

Survival to czas od daty rejestracji do daty wydarzenia. W przypadku braku imprezy za termin uważa się datę ostatniej wizyty. Rozpatrywane będą zdarzenia zgonu, wznowy miejscowej (wznowa w miednicy: w świetle lub poza światłem) oraz wznowy odległej (wznowa w jakimkolwiek innym miejscu). Rozpoznanie nawrotu zostanie ustalone na podstawie obrazu klinicznego, radiologicznego lub biopsji.

Przeżycie zostanie oszacowane za pomocą testu Kaplana-Meiera. Wyniki zostaną wyrażone jako współczynniki przeżycia po 2, 3 i 5 latach z 95-procentowym przedziałem ufności. Zostanie również wykorzystany model Coxa do oszacowania ryzyka zdarzenia w grupach „oszczędzających odbytnicę” w porównaniu z konwencjonalną operacją z 95-procentowym przedziałem ufności.

Częstotliwości różnych terapii podawanych przed operacją, zachorowalność i pakowanie stomii po 2 i 5 latach zostaną opisane w procentach i podane z 95% przedziałem ufności; ich związek z rodzajem leczenia chirurgicznego zostanie zbadany za pomocą testu chi-kwadrat.

Korelacja między mCR lub cCR a pCR zostanie oceniona przez oszacowanie statystyki Kappa, która wyraża korelację między dwiema metodami nie jest przypadkowa. Wyniki zostaną wyrażone z przedziałami ufności na poziomie 95% bootstrap.

Analiza czynników związanych z pCR wykorzystuje model wielowymiarowej regresji logistycznej. Posłuży jako zmienne objaśniające informację kliniczną – wywiad lekarski, rodzaj leczenia przedoperacyjnego oraz rodzaj operacji (TME, LE).

Skale kwestionariuszy dotyczące funkcji jelit, wstrzemięźliwości kału i jakości życia zostaną zbudowane przy użyciu standardowych procedur podanych w podręcznikach referencyjnych. Średnie wyniki i odchylenia standardowe są szacowane dla każdego podania kwestionariuszy i podawane z 95% przedziałem ufności. Trend w okresie badania zostanie przeanalizowany przy użyciu uogólnionego liniowego modelu mieszanego z rozkładem gamma.