직장암 환자의 수술 전 방사선 및/또는 화학요법 후 직장 보존 접근법 (ReSARCh)

서론 및 근거 신보조 요법, 특히 수술 전 화학방사선요법(pCRT) 및 전체 중간직장 절제술(TME)에 이은 단기 방사선요법은 중저 직장암 치료의 표준입니다. 이 접근법은 수술 단독, 수술 후 방사선 화학 요법 또는 장기 방사선 요법 단독에 비해 국소 재발률을 크게 줄입니다.

신보강 치료의 적응증 및 그 요법과 관련하여 문헌에는 여전히 큰 불일치가 있습니다. 네덜란드 TME 시험에 근거하여 단기 방사선 요법(RT)으로 치료받은 환자의 국소 재발률이 TME 단독에 비해 낮았으며, 직장암에 대한 신보강 요법 적응증은 단기 방사선 요법 단독이었습니다. 한편, 독일 임상시험 발표에서는 항문 가장자리에서 15cm까지의 직장암 치료에 대한 적응증은 과분할 RT와 5-플루오로우라실 기반 화학 요법(CT)의 조합이었습니다. 2건의 후속 시험(폴란드 시험 및 Trans-Tasman Radiation Oncology Group 시험)에서 RT 단기 코스 단독과 과분할 RT를 사용한 CRT는 유사한 종양학적 결과를 나타냈습니다. 따라서, 최근 몇 년 동안 방사선감작제뿐만 아니라 치료 용량에서 선행 화학요법의 투여에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 요법은 기본적으로 다음과 같습니다: 유도 요법 및 강화 요법. 첫 번째 경우에는 CT가 pCRT에 앞서고 통합 요법에서는 CT가 pCRT를 따릅니다. 이 전략의 이론적 근거는 현재 직장암의 사망률이 원격 전이에서 비롯되며, 전량 화학요법만이 원격 재발의 발생을 예방할 수 있다는 점을 고려할 때 가능한 한 조기에 많은 환자에게 화학요법을 실시하는 것이 합리적이라는 것입니다. 실현 가능합니다(보조 화학 요법을 수행하는 환자 순응도가 낮고 종종 수술로 인한 합병증에 대해). 보다 최근에는 선행 화학요법 단독 사용에 대한 연구가 발표되었으며 현재 미국에서 기존 CRT 대신 선택된 사례에서 유일한 선행 화학요법을 사용할 가능성을 평가하는 PROSPECT 시험이 진행 중입니다. 여러 가지 이유로(임상 시험에 환자 등록, 표준으로 간주되는 치료 수행에 대한 환자의 거부 및 방사선 및/또는 화학 요법의 독성) 임상 실습에서 비전통적인 치료를 수행하고 국가 또는 국제 지침에서 제공하지 않는 환자를 관찰하는 것은 드문 일이 아닙니다. .

신보강 치료의 긍정적 및 부정적 결과 TME에 이은 신보조 치료는 조기 및 후기 수술 합병증, 방사선 또는 화학 요법과 관련된 독성, 장 기능의 변화, 성기능, 대변 자제 및 그에 따른 질의 질과 관련된 높은 비율의 부작용을 수반합니다. 수명(QoL). 신보강 요법, 특히 CRT 관련 치료의 장점 중 15-20%의 사례에서 원발성 종양이 사라지거나 병리학적 완전 반응(pCR)이 나타난다는 점은 주목할 만합니다. 또한 pRT 및/또는 CT와 수술 사이의 간격을 늘리는 것은 pCR의 증가와 관련이 있으므로 신보강 요법 종료와 수술 사이의 전통적인 4-6주 간격과 달리 현재는 8-10시 이후에 수술을 수행하는 경향이 있습니다. 주, 또는 12주 후에도. 선행 요법 후 pCR이 있는 환자에서 잔류 질환이 있는 환자보다 장기적으로 더 나은 결과를 보였습니다.

직장 보존 접근법의 이론적 근거 TME에 따른 신보강 요법과 관련된 이환율 및 기능적 후유증을 피하기 위해 pCR 환자에서 우수한 결과를 보여 주므로 주요 임상(mCR) 환자에서 다음을 제안했습니다. 또는 완전(cCR) 반응인 경우 직장 보존을 포함하는 보수적 접근 방식을 선택할 수 있습니다. 관찰("기다려보기" 정책) 및 국소 절제를 포함하는 이 새로운 치료 전략에 대한 간행물 수가 증가함에 따라 최근 몇 년 동안 이러한 보수적 접근 방식에 대한 관심이 증가하고 있습니다.

국소 절제. LE는 본질적으로 절제 생검으로 간주되며 환자를 관찰(추적만)하거나 LE 후 TME를 실행하는 결정은 조직학적 특징에 따라 다릅니다. 신생물(pCR)이 없거나 최소한의 잔류 질환(종양 퇴행 등급이 3 미만이고 절제면이 없는 ypT1)이 있는 환자는 면밀한 추적 조사를 받습니다. 나머지 경우에는 TME의 후속 개입을 선택합니다. 신보강 치료 후 LE에 관한 연구는 다수이며 주요 결점은 후향적이며, 낮은 수와 정의가 mCR 및 cCR에 대해 항상 명확하고 일치하지는 않습니다. 또한 이러한 모든 연구에는 내과적 동반질환으로 인해 근치적 수술을 받을 수 없거나 특히 기공의 최종 포장이 예상되는 경우 근치적 수술 치료를 거부하는 환자가 포함됩니다. 보다 최근에는 LE가 표준 접근 방식과 비교할 수 있는 종양학적 결과를 가진 실행 가능한 접근 방식임을 일관되게 보여준 2상 및 3상 전향적 연구가 발표되었습니다.

이러한 연구 중에서 다기관 이탈리아 임상 2상(Pucciarelli et al, 2013)의 존재를 강조할 가치가 있습니다. 저자는 pRT 및/또는 CT 후 보고된 직장 중간-낮은 cT2-3 암 환자에서 3년의 중앙값 추적 조사를 통해 국소 재발률이 5% 미만임을 보여주었습니다. 주요 임상 반응을 보였고 LE를 받았습니다. 이 연구는 파도바 윤리위원회의 승인을 받았으며 나중에 다른 세 참여 센터의 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 이 새로운 시험의 LE에 대한 적응증은 이전 연구에서와 동일합니다.

관망. 이 두 번째 접근 방식은 브라질에서 설계 및 개발되었지만 전 세계에 널리 퍼져 있습니다.

EL과 비교하여 이 접근 방식은 전체 수술 및 결과적으로 LE와 관련된 합병증을 피합니다. 그러나 cCR과 mCR이 있는 모든 환자에서 LE가 적응증으로 나타나는 반면, cCR이 있는 경우 관망 접근이 필요합니다. 적응증이 다른 이유는 cCR과 pCR 사이에 상관관계가 있을 확률이 매우 높기 때문입니다. mCR과 pCR 사이의 상관관계와는 달리 훨씬 낮습니다. 이 주제에 대해 발표된 과학 논문(Smith et al,...)에서 알 수 있듯이 완전한 것으로 간주되는 응답이 실제로는 그렇지 않을 위험이 약 20%입니다. 따라서 수술을 받지 않은 환자는 엄격한 추적 관찰을 받아야 하며, 그 과정에서 질병의 재발(recurrence)이 있는 경우 TME 구조를 실행합니다. 이 접근법에 대해서도 한편으로는 신보강 요법 후 cCR을 달성한 환자에게 관망 접근법이 안전하다는 것을 보여주는 많은 연구 결과가 발표되었습니다. 반면에 질병이 지속되면 "구조 수술"로 정의된 수술은 어떤 경우든 전통적인 치료와 완전히 유사한 OS 및 DFS의 국소 제어 및 비율로 이어집니다.

현재 상태로는 두 가지 보수적 옵션을 비교한 연구는 없습니다. 발표된 결과를 기반으로 이들 간의 차이점은 적응증과 관련이 있습니다. LE의 경우 환자가 mCR과 cCR 모두에 포함되는 반면 관망 접근 방식에는 cCR 환자만 포함됩니다.

이 2상 시험은 신보강 치료 후 주요 또는 완전한 임상 반응을 겪는 중저 직장암 환자의 보존적 치료가 표준 수술에 비해 안전하고 효과적일 것이라는 가설을 테스트하기 위해 고안되었습니다.

환자는 RT 및/또는 CT 종료 후 7-8주 후 재병기에서 mCR 또는 cCR을 보일 경우 시험에 등록합니다. 반응이 두 번째 재병기(11-12주)에서 확인되면 환자는 보존적 치료를 받을 수 있습니다. 1차 또는 2차 재병기 결정 후 신보강 요법 후 반응이 좋지 않으면 표준 수술적 치료를 받는 것이 좋습니다.

조사관은 먼저 2년 장기 보존율 측면에서 표준 수술에 대한 직장 보존 접근법을 비교할 것입니다. 또한 생존 결과(DFS, OS), 기공 비율, 병리학적 완전 반응과 관련된 임상 및 종양 요인, 주요 임상 반응과 완전 임상 반응 사이의 상관관계를 비교할 것입니다.

가치를 더하기 위해 연구자들은 표준 수술(TME 또는 복부-회음 절단)로 치료받은 환자와 비교하여 직장 보존 접근법으로 치료받은 환자의 삶의 질(QoL)을 측정할 것입니다.

조사관의 최근 간행물(Pucciarelli et al, 2013)과 경험은 국소적으로 진행된 직장암 환자의 직장 보존 접근법에 중요한 정보를 추가할 수 있는 새로운 다기관 관찰 시험을 생성하기 위한 기초를 제공하며, 신보강 치료, 임상 반응 사이의 관계를 강조합니다. 및 보존적 수술 접근법.

연구 설계 제안된 연구는 중-저 직장암에 대한 신보강 요법을 받는 환자에 대한 관찰, 전향적, 다기관 연구입니다.

연구자들은 2상 연구가 완료되었고 많은 저자들이 보고한 것처럼 3상 연구가 객관적으로 환자 등록을 수행하기 어렵기 때문에 관찰 연구를 선택했습니다.

이것은 장기의 용량 보존 측면에서 신보강 요법 후 보존적 접근의 효과를 평가하는 것을 목적으로 하는 관찰 연구이기 때문에 방사선 및/또는 화학 요법 치료의 유형에 대한 지침은 제공되지 않았습니다. 환자는 환자가 보수적 접근법에 대한 후보인 경우에만 연구에 등록됩니다(주제에 대해 발표된 연구에 표시됨). 모든 환자의 "등록"은 단지 얼마나 많은 환자가 신보강 치료를 받고 있는 잠재적인 보존 치료 후보인지 평가하기 위한 것입니다(연구의 2차 종점). 종양의 병기 결정 및 신보강 요법의 기초 체계에 관한 데이터 수집은 더 많은 수의 병리학적 완전 반응(2차 종점)과 관련된 암 유형 및 신보강 요법의 유형을 식별하는 것을 목표로 합니다. 마지막으로, cCR을 보이는 환자의 경우 LE와 관망 접근 방식을 모두 실행할 수 있는 능력을 현재 상태로 남겨두고 있으며, 종양학적 결과와 장기 보존률 측면에서 어떤 옵션이 가장 좋은지 나타내는 데이터가 없습니다. .

연구 목적

이 연구의 1차 목적은 신보강 요법과 보존적 치료(LE 및 관망)로 치료받은 직장암 환자의 2년 장기 보존률을 결정하는 것입니다. 둘째, 이 연구는 다음을 추구합니다.

1. 치료 시작 후 2년, 3년 및 5년에서 전체 생존(OS), 무병(DFS) 및 무재발 국소 재발률을 결정합니다.
2. 2년 및 5년에 장루가 없는 환자의 비율을 결정하십시오.
3. 치료와 관련되고 원발성 종양의 병리학적 완전 반응(pCR)과 관련된 임상 및 종양 요인을 결정합니다.
4. LE 및 기존 수술(TME)로 치료받은 환자의 pCR 비율을 결정합니다.
5. 주요 또는 완전한 임상 반응과 pCR 사이의 상관관계를 결정합니다.
6. 신 보조 요법 및 보수적 접근 또는 TME 후 이환율 및 사망률을 결정합니다.
7. pRT 및/또는 CT를 실행하는 전체 환자에서 보존적 치료를 받는 환자의 비율을 결정합니다.
8. 수술 전 직장 보존 치료를 수행할 수 있는 능력에 대한 치료 유형의 영향을 평가합니다.
9. 장 기능, 대변 자제 및 삶의 질(QoL)에 대한 외과적 접근의 영향을 평가합니다.

임상 평가 및 병기 결정 임상 및 병리학적 원발성 종양, 국소 결절, 전이(TNM) 병기는 American Joint Committee on Cancer 7th Edition에 따라 결정되고 선암종의 조직학적 등급은 세계 보건 기구(WHO)에 따라 결정됩니다.

이는 병기 기준선이 됩니다(치료 전). pRT 및/또는 CT에 대한 환자 후보가 기록됩니다. pRT 및/또는 CT 종료 후 환자는 7-8주에 병기를 재조정합니다. 치료에 대한 반응의 증거가 없으면 수술 기준(TME)으로 진행하고, mCR 또는 cCR을 보이는 환자의 경우 pRT 및/또는 CT 종료 후 11-12주 후에 2차 재병기 결정을 합니다. 이 두 번째 재병기 종료 시 환자는 mCR 또는 cCR을 나타내는 경우 직장 보존 프로토콜에 등록되고, 그렇지 않으면 일반 수술(TME)의 후보가 됩니다.

기본 임상 병기는 모든 직장암 환자의 기준선이 됩니다.

1. 디지털 직장 검사;
2. 경직성 내시경을 이용한 직장경 검사 및 완전 대장내시경(병변이 협착증으로 시행할 수 없는 경우 수술 후 6개월 이내에 이중 조영 바륨 관장 또는 대장 CT 또는 대장내시경을 권장함);
3. 국소 병기 결정을 위한 골반 MRI. 이 작업을 수행할 수 없는 경우(예: 밀실 공포증), 골반 CT 또는 직장 내 초음파 검사가 허용됩니다. 단축을 따라 직경이 > 0.5cm인 림프절은 전이성으로 간주됩니다.
4. 원격 전이 평가를 위한 흉복부 CT;
5. 암배아 항원(CEA) 결정;
6. 설문지 작성(QoL, 장 기능, 변실금).

pRT 및/또는 CT 후 1차 재병기 결정(방사선 요법 종료 후 7-8주 후):

1. 디지털 직장 검사;
2. 직장경 검사;
3. 흉복부 CT;
4. 골반 MRI: mCR 또는 cCR의 증거가 있고 MRI에서 림프절 전이가 없는 경우 환자는 pRT 및/또는 CT 완료 후 11-12주 후에 병기를 재조정한 다음 직장 보존 접근법으로 치료합니다.

mCR 또는 cCR의 증거가 없으면 즉시 수술(TME)을 계획하십시오.

pRT 및/또는 CT 후 2차 병기 재결정(방사선 요법 종료 후 11-12주 후):

1. 디지털 직장 검사;
2. 직장경 검사;
3. 골반 MRI(선택 사항);
4. 정보에 입각한 동의 획득;
5. 설문지 작성(QoL, 장 기능, 변실금) 선택 사항. mCR 또는 cCR을 확인하면 환자는 직장 보존 치료를 받습니다.

기능 및 삶의 질 평가 연구의 일부로 장 기능, QoL 및 변실금도 고려됩니다. 이 보조 연구에 대한 참여는 자발적이며 설문지 배포/수집을 관리할 수 있는 능력이 있는 센터에만 적용됩니다.

기능 평가:

1. MSKCC 장 기능 기기.

삶의 질 평가:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. 대변 ​​실금 삶의 질 척도(FIQL).

외과 적 치료 및 조직 병리학 검사

TME를 이용한 직장 절제 이것은 개방 또는 복강경 접근법을 사용하는 표준 기술에 따라 수행되며 전방 절제와 복부 회음부 직장 절제(Miles 절차)를 모두 포함합니다.

국소 절제 이것은 전통적인 기술과 내시경 기술(TEM, TAMIS 등)로 수행할 수 있습니다.

직장은 예방적 항생제를 포함한 TME 접근법과 같은 표준 절차를 사용하여 준비됩니다.

내시경 기술의 경우 일반적으로 전신 마취가 필요한 반면, 전통적인 기술을 사용하는 LE의 경우 국소 마취로 충분합니다. 환자는 종양의 위치에 따라 엎드린 자세, 쇄석 또는 측면에 위치합니다. 수행되는 기술에 관계없이 다음 원칙을 준수해야 합니다.

1. 최소 0.5cm의 총 여백
2. 점막, 점막하층, 근육 및 직장주위 지방을 포함하는 전층 절제;
3. 조직 병리학자의 해석을 용이하게 하기 위해 가장자리에 있는 핀으로 지지대에서 시편을 결정합니다.

직장벽의 구멍은 흡수성 봉합사로 십자형으로 봉합하거나 개방된 상태로 둘 수 있습니다.

조직학적 검사

조직학적 검사에는 최소한 다음 정보가 포함되어야 합니다.

1. ypT;
2. Mandard의 분류에 따른 종양 퇴행 등급(TRG)(부록 E 참조).

암의 지속성이 있는 경우 최소한 다음 사항을 기술해야 합니다.

1. 여백 상태;
2. 세포분화 정도;
3. 림프관 또는 혈관 침범의 존재.

후속 조치 후속 조치는 엄격하지만 어떤 경우에도 현재 국가 지침에서 제공하는 후속 조치 패턴에 속합니다(직장암에서 AIOM 후속 조치 지침 참조).

LE 후 후속 조치 또는 관망

처음 2년 동안은 3개월마다 환자를 방문하고 그 다음 3년 동안은 6개월마다 환자를 방문합니다. 각 확인에 대해 수행됩니다.

1. 디지털 직장 검사;
2. 직장경 검사;
3. CEA 및 일상적인 혈액 화학;
4. 6개월에서 5년마다 MRI;
5. 흉부-복부 CT(다른 임상 적응증이 없는 한 매년);
6. 대장내시경(1년째, 3년째 음성인 경우, 5년째 여전히 음성인 경우);
7. 수술 후 6개월 및 12개월 후 설문지(QoL, 장 기능, 대변 자제)를 작성합니다.

반복 정의

재발은 다음에서 구별됩니다.

• 국소: 골반, 내강 내 또는 외강 내 재발;
• 거리: 다른 장소에서 재발. 재발의 진단은 임상, 방사선 이미지 또는 생검을 기반으로 결정됩니다.

샘플 크기 직장 보존 접근법은 2년 동안 직장 보존 비율이 50% 이상인 경우 임상적으로 허용 가능한 것으로 간주될 수 있습니다.

"직장 보존"을 시행한 164명의 환자에 대해 수집된 데이터를 통해 80% 검정력(비율에 대한 정확한 이항 검정, 알파 = 5%, 꼬리 1개)으로 환자의 60%에서 직장이 보존된다는 가설과 연구를 테스트할 수 있습니다. 직장 보존 빈도가 87건 이상인 경우 양성으로 간주됩니다.

통계 분석 분석 결과는 STROBE 지침(von Elm et al, 2008)에 따라 보고됩니다. 모든 분석에 대해 연속 변수는 위치의 평균 및 표준 편차와 적절한 경우 적절한 측정을 사용하여 설명됩니다. 범주형 변수는 분할표를 사용하여 설명합니다.

1차 종점 분석 1차 분석은 pRT 및/또는 CT 및 "직장 보존" 치료 후 직장암 환자의 2년차 직장 보존 추정 비율을 다룰 것입니다.

직장 보존율은 2년째 직장 보존 환자 수와 국소 절제 또는 관망 환자 수의 비율로 추정하여 95% 신뢰구간으로 보고한다. .

2차 평가변수 분석 2차 분석은 사망, 질병 및 국소 재발 사건의 시간 평가, 수술 전 치료 설명, 장루가 없는 환자의 이환율 및 빈도, 수술 유형과의 연관성, mCR 또는 cCR과 pCR, 임상 요인과 수술 전 치료, 수술 및 pCR 간의 연관성, 장 기능, 대변 자제 및 삶의 질에 대한 수술 치료 유형의 영향.

생존 등록일로부터 이벤트 날짜까지의 시간으로 정의합니다. 이벤트가 없을 경우 마지막 방문 날짜로 간주됩니다. 사망, 국소 재발(골반 내 재발: 관내 또는 관외) 및 원격 재발(다른 장소에서 재발)로 간주됩니다. 재발 진단은 임상, 방사선 이미지 또는 생검을 기반으로 결정됩니다.

생존율은 Kaplan-Meier 테스트로 추정됩니다. 결과는 95% 신뢰 구간에서 2년, 3년 및 5년 생존율로 표현됩니다. 또한 95% 신뢰 구간으로 기존 수술과 비교하여 "직장 보존" 그룹의 사건 위험을 추정하기 위해 Cox 모델을 사용할 것입니다.

수술 전 투여된 다양한 치료의 빈도, 2년 및 5년에 기공의 이환율 및 패키징은 백분율로 설명되며 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다. 외과 적 치료 유형과의 연관성은 카이 제곱 테스트로 테스트됩니다.

mCR 또는 cCR과 pCR 간의 상관관계는 Kappa 통계를 추정하여 평가할 것이며, 두 방법 간의 상관관계가 우연에 의한 것이 아님을 나타냅니다. 결과는 부트스트랩의 95%에서 신뢰 구간으로 표현됩니다.

pCR과 관련된 요인 분석은 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용합니다. 임상정보-병력, 수술 전 치료 종류, 수술 종류(TME, LE)의 설명변수로 사용한다.

장 기능, 대변 자제 및 삶의 질에 대한 설문지 척도는 참조 매뉴얼에 제공된 표준 절차를 사용하여 작성됩니다. 평균 점수 및 표준 편차는 설문지의 각 관리에 대해 추정되며 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다. 연구 기간 동안의 추세는 감마 분포가 있는 일반화된 선형 혼합 모델을 사용하여 분석됩니다.