Rektalsparende tilnærming etter preoperativ radio og/eller kjemoterapi hos pasienter med rektalkreft (ReSARCh)

Introduksjon og begrunnelse Neoadjuvant terapi, spesielt preoperativ kjemoradioterapi (pCRT) og korttidsstrålebehandling etterfulgt av total mesorektal eksisjon (TME), er standarden for behandling for middels lav rektalkreft. Denne tilnærmingen reduserer frekvensen av lokalt residiv betydelig sammenlignet med kirurgi alene, med postoperativ radiokjemoterapi eller med langtidsstrålebehandling alene.

Når det gjelder indikasjonen for neoadjuvant behandling og dens regime, er det fortsatt et stort avvik i litteraturen. Basert på den nederlandske TME-studien, som viste en lav forekomst av lokalt residiv hos pasienter behandlet med korttidsstrålebehandling (RT) sammenlignet med TME alene, var neoadjuvant terapiindikasjon for rektalkreft RT kortkur alene. I mellomtiden, med tysk studiepublikasjon, var indikasjonen for endetarmskreftbehandling, opptil 15 cm fra analkanten, kombinasjon mellom hyperfraksjonert RT og 5-fluorouracilbasert kjemoterapi (CT). To påfølgende studier (polsk studie og Trans-Tasman Radiation Oncology Group studie) viste at RT kortkur alene og CRT med hyperfraksjonert RT har lignende onkologiske utfall. De siste årene har det således vært en økende interesse for administrering av neoadjuvant kjemoterapi i terapeutiske doser og ikke bare radiosensibilisatorer. Regimer er i utgangspunktet som følger: induksjonsregime og konsolideringsregime. I det første tilfellet går CT foran pCRT, mens i konsolideringsregime følger CT pCRT. Begrunnelsen for denne strategien er at dødeligheten av endetarmskreft for tiden kommer fra fjernmetastaser, og gitt at bare en full dose kjemoterapi kan forhindre forekomsten av fjernt residiv, er begrunnelsen for å ha kjemoterapi så tidlig som mulig og hos så mange pasienter. er mulig (pasientens etterlevelse som utfører adjuvant kjemoterapi er lav, ofte på grunn av komplikasjoner som oppstår fra kirurgi). Nylig har det blitt publisert studier på bruk av neoadjuvant kjemoterapi alene, og pågår for tiden i USA, PROSPECT-studien som evaluerer muligheten for å bruke den eneste neoadjuvante kjemoterapien i utvalgte tilfeller i stedet for klassisk CRT. Av mange grunner (registrering av pasienter i kliniske studier, nektelse av pasienter til å utføre behandlinger som anses som standard og toksisitet fra radio og/eller kjemoterapi) er det ikke uvanlig i klinisk praksis å observere pasienter som utførte ukonvensjonelle behandlinger og ikke gitt av noen nasjonale eller internasjonale retningslinjer .

Positive og negative konsekvenser av neoadjuvant behandling Neoadjuvant behandling etterfulgt av TME involverer en høy prosentandel av bivirkninger forbundet med kirurgiske komplikasjoner både tidlig og sent, toksisiteten forbundet med stråling eller kjemoterapi og endring av tarmfunksjon, seksuell, fekal kontinens og dermed kvaliteten på liv (QoL). Blant fordelene med neoadjuvant terapi, spesielt den behandlingsassosierte CRT, er det bemerkelsesverdig at i 15-20% av tilfellene har forsvinningen av den primære svulsten, eller en patologisk fullstendig respons (pCR). Også forlengelse av intervallet mellom pRT og/eller CT og kirurgi er assosiert med en økt frekvens av pCR, derfor, i motsetning til tradisjonelle 4-6 ukers intervaller mellom slutten av neoadjuvant terapi og kirurgi, er det for tiden en tendens til å utføre kirurgi etter 8-10. uker, eller til og med etter 12 uker. Hos pasienter med pCR etter neoadjuvant terapi har det blitt vist et bedre resultat på lang sikt enn de som har en gjenværende sykdom.

Begrunnelse bak den rektumbesparende tilnærmingen For å unngå sykelighet og funksjonelle følgetilstander forbundet med neoadjuvant terapi etterfulgt av TME og basert på utmerkede resultater sett hos pasienter med pCR, har det blitt foreslått at hos pasienter med en større klinisk (mCR) eller fullstendig (cCR) respons, kan du velge en konservativ tilnærming som inkluderer bevaring av endetarmen. I løpet av de siste årene har vi sett en økende interesse for disse konservative tilnærmingene, som demonstrert av det økende antallet publikasjoner om denne nye terapeutiske strategien som inkluderer observasjon ("vent og se"-politikk) og lokal eksisjon.

Lokal eksisjon. LE anses i hovedsak som en eksisjonsbiopsi, og beslutningen om å observere pasienten (kun oppfølging) eller kjøre en TME etter LE avhenger av de histologiske egenskapene. Pasienter uten neoplasi (pCR) eller med minimal restsykdom (ypT1 med tumorregresjonsgrad <3 marginer og fri) følges med tett oppfølging. I de resterende tilfellene velger den en påfølgende intervensjon av TME. Studier angående LE etter neoadjuvant behandling er mange, hvor hovedmangelen er å være retrospektiv, med et lavt antall og definisjonen er ikke alltid klar og samsvarende for mCR og cCR. I tillegg inkluderer alle disse studiene pasienter som ikke kan utsettes for radikal kirurgi på grunn av medisinske komorbiditeter eller som avviser den radikale kirurgiske behandlingen, spesielt når det forventes den endelige pakkingen av en stomi. Nylig ble det publisert prospektive studier både fase 2 og fase 3 som konsekvent har vist at LE er en gjennomførbar tilnærming med onkologiske resultater som kan sammenlignes med standardmetoden.

Blant disse studiene er det verdt å fremheve tilstedeværelsen av en multisenter italiensk fase 2 (Pucciarelli et al, 2013). Forfatterne har vist at frekvensen av lokalt residiv, med en median oppfølging på 3 år, er mindre enn 5 % hos pasienter med kreft i endetarmen middels lav cT2-3 som etter pRT og/eller CT har rapportert en stor klinisk respons og ble deretter utsatt for LE. Studien ble godkjent av etikkkomiteen i Padua og senere av etikkkomiteene til de tre andre deltakende sentrene. Indikasjonene til LE av disse nye forsøkene er de samme som i forrige studie.

Vent og se. Denne andre tilnærmingen ble designet og utviklet i Brasil, men den er vidt spredt over hele verden.

Sammenlignet med EL, unngår denne tilnærmingen hele operasjonen og følgelig komplikasjoner knyttet til LE. Mens LE ser ut til å være indisert hos alle pasienter med cCR og mCR, er det imidlertid nødvendig å vente og se når det er en cCR. Årsaken til den ulike indikasjonen er at sannsynligheten for at det er en korrelasjon mellom cCR og pCR er svært høy; i motsetning til korrelasjonen mellom mCR og pCR er den mye lavere. Som vist av vitenskapelige artikler publisert om dette emnet (Smith et al,...), er det en risiko på rundt 20 % for at en respons som anses som fullstendig, faktisk ikke er det. Ikke-opererte pasienter bør derfor gjennomgå en streng oppfølging i forløpet hvor man ved tilbakefall av sykdom (residiv) driver TME-redningen. Selv for denne tilnærmingen har de blitt publisert mange studier som har vist på den ene siden at vent-og-se-tilnærmingen er trygg hos pasienter som oppnår en cCR etter neoadjuvant terapi; på den annen side, hvis sykdom vedvarer, fører kirurgi, definert "redningsoperasjon", i alle fall til lokal kontroll og prosentandel av OS og DFS helt lik tradisjonell behandling.

Slik situasjonen er, er det ingen studier som sammenligner de to konservative alternativene. Forskjellen mellom dem, basert på de publiserte resultatene, er relatert til indikasjonene: i tilfelle LE inkluderes pasienter både med mCR og cCR, ​​mens vent-og-se-tilnærming bare inkluderer cCR-pasienter.

Denne fase II-studien er designet for å teste hypotesen om at konservative behandlinger, hos pasienter med lav-midt rektalkreft som gjennomgår en større eller fullstendig klinisk respons etter neoadjuvant behandling, vil være trygge og effektive sammenlignet med standard kirurgi.

Pasienter vil melde seg inn i utprøvingen hvis de vil vise mCR eller cCR ved restaking etter 7-8 uker fra slutten av RT og/eller CT; hvis responsen bekreftes ved andre gjenopptagelse (11-12 uker), vil pasienten være kvalifisert for konservative behandlinger. Hvis responsen er dårlig etter neoadjuvant terapi, sett ved første eller etter andre reaging, anbefales det fullt ut å gjennomgå standard kirurgisk behandling.

Etterforskerne vil sammenligne rektumbesparende tilnærminger til standard kirurgi, for det første når det gjelder graden av organkonservering etter 2 år. I tillegg vil de sammenligne overlevelsesresultater (DFS, OS), stomifrekvenser, kliniske og tumorfaktorer relatert til patologisk fullstendig respons, korrelasjon mellom hoved- og fullstendig klinisk respons.

For å tilføre verdi, vil etterforskerne måle livskvalitet (QoL) hos pasienter behandlet med rektumbesparende tilnærminger sammenlignet med pasienter behandlet med standard kirurgi (TME eller abdomino-perineal amputasjon).

Etterforskernes nylige publisering (Pucciarelli et al, 2013) og erfaring gir grunnlaget for å produsere en ny multisenter observasjonsstudie som kan legge til viktig informasjon til rektumbesparende tilnærminger hos lokalt avanserte rektalkreftpasienter, og fremheve forholdet mellom neoadjuvant behandling og klinisk respons. og konservative kirurgiske tilnærminger.

Studiedesign Den foreslåtte studien er en observasjonell, prospektiv, multisenterstudie av pasienter som gjennomgår neoadjuvant terapi for middels lav rektalkreft.

Etterforskerne valgte en observasjonsstudie siden fase 2-studien er fullført og fase 3-studier objektivt sett, som mange forfattere rapporterer, er vanskelig å utføre pasientregistrering.

Siden dette er en observasjonsstudie som har som mål å evaluere effektiviteten av konservative tilnærminger etter neoadjuvant terapi når det gjelder kapasitetsbevaring av organ, ble de ikke gitt anvisninger om type radio- og/eller kjemoterapibehandling. Pasienter vil kun bli registrert i studien når pasienter er kandidater (som vist i studiene publisert om emnet) til en konservativ tilnærming. "Registreringen" av alle pasienter er kun ment å evaluere hvor mange pasienter som potensielt er kandidater for konservativ behandling som gjennomgår neoadjuvant behandling (studiens sekundære endepunkt). Innsamlingen av data om iscenesettelsen av tumoren og basalordningene neoadjuvant terapi tar sikte på å identifisere hvilken type kreft og hvilken type neoadjuvant terapi som er assosiert med et høyere antall patologiske komplette responser (sekundært endepunkt). Til slutt, for pasienter som viser en cCR, ​​etterlater evnen til å kjøre både LE og vent-og-se-tilnærming, som den nåværende tilstanden, er det ingen data som indikerer hvilket alternativ som er best når det gjelder både onkologiske resultater og rate av organkonservering .

Studiemål

Hovedmålet med studien er å bestemme graden av organkonservering etter 2 år hos pasienter med endetarmskreft behandlet med neoadjuvant terapi etterfulgt av konservativ behandling (LE og vent-og-se). Sekundært søker studien å:

1. Bestem frekvensen av total overlevelse (OS), sykdomsfri (DFS) og tilbakefallsfri lokal tilbakefall ved 2, 3 og 5 år etter behandlingsstart;
2. Bestem frekvensen av pasienter uten stomi ved 2 og 5 år;
3. Bestem de kliniske og tumorfaktorene relatert til behandling og assosiert med en patologisk fullstendig respons (pCR) av primærtumoren;
4. Bestem frekvensen av pCR hos pasienter som behandles med LE og med konvensjonell kirurgi (TME);
5. Bestem korrelasjonen mellom større eller fullstendig klinisk respons og pCR;
6. Bestem sykelighet og dødelighet etter neoadjuvant terapi og konservativ tilnærming eller TME;
7. Bestem prosentandelen av pasienter som gjennomgår konservativ behandling på totalt pasienter som kjører pRT og/eller CT;
8. Evaluere effekten av typen behandling på evnen til å utføre en preoperativ behandling rektumbesparende;
9. Evaluer virkningen av kirurgisk tilnærming på tarmfunksjon, fekal kontinens og livskvalitet (QoL)

Klinisk evaluering og stadieinndeling Klinisk og patologisk primærtumor, regionale noder, metastase (TNM) stadier bestemmes i henhold til American Joint Committee on Cancer 7. utgave og for histologisk grad av adenokarsinom i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO).

Det vil være en iscenesettelse baseline (før enhver behandling). Pasientkandidater for pRT og/eller CT vil bli registrert. Etter slutten av pRT og/eller CT vil pasienter gjenoppta etter 7-8 uker. Hvis det ikke er tegn på respons på behandlingen, vil den gå videre til kirurgistandard (TME), mens for pasienter som viser mCR eller cCR, ​​er det en ny restaking etter 11-12 uker etter slutten av pRT og/eller CT. På slutten av denne andre gjenoppgraderingen vil pasienten bli registrert i den rektumbesparende protokollen hvis den viser en mCR eller cCR, ​​ellers vil den være en kandidat for konvensjonell kirurgi (TME).

Basal klinisk stadieinndeling vil være standard standard for alle pasienter med endetarmskreft:

1. digital rektal undersøkelse;
2. proktoskopi med stivt endoskop og fullstendig koloskopi (når den ikke kan utføres fordi lesjonen er stenose, anbefaler vi en dobbel kontrast bariumklyster eller kolon CT eller koloskopi innen 6 måneder etter operasjonen);
3. bekken MR for lokoregional iscenesettelse. Hvis dette ikke kan utføres (f. klaustrofobi), vil det bli akseptert bekken-CT eller endorektal ultralyd. Lymfeknuter med diameter > 0,5 cm langs den korte aksen vil betraktes som metastatiske;
4. bryst-abdominal CT for evaluering av fjernmetastaser;
5. karsinoembryonalt antigen (CEA) bestemmelse;
6. sammenstilling av spørreskjemaer (QoL, tarmfunksjon, fekal kontinens).

1. re-stadie etter pRT og/eller CT (etter 7-8 uker fra avsluttet strålebehandling):

1. Digital rektal undersøkelse;
2. Proktoskopi;
3. bryst-abdominal CT;
4. bekken MR: hvis det er tegn på mCR eller cCR og fravær av lymfeknutemetastaser på MR, vil pasienten bli restasjonert etter 11-12 uker etter fullføring av pRT og/eller CT og deretter behandlet med rektumsparende tilnærming.

Hvis det ikke er tegn på mCR eller cCR, ​​programmer kirurgi (TME) umiddelbart.

2. re-stadie etter pRT og/eller CT (etter 11-12 uker fra slutten av strålebehandlingen):

1. digital rektal undersøkelse;
2. Proktoskopi;
3. bekken MR (valgfritt);
4. innhenting av informert samtykke;
5. Sett sammen spørreskjemaer (QoL, tarmfunksjon, fekal kontinens) valgfritt. Hvis du bekrefter mCR eller cCR, ​​gjennomgår pasienten sparsom rektumbehandling.

Funksjons- og livskvalitetsvurdering Som en del av studien vil de også bli vurdert som tarmfunksjon, QoL og fekal kontinens. Deltakelse i denne hjelpestudien vil være frivillig og vil kun dekke de sentrene som har mulighet til å administrere distribusjon/innsamling av spørreskjemaene.

Funksjonsvurdering:

1. MSKCC tarmfunksjonsinstrument.

Livskvalitetsvurdering:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Fekal inkontinens livskvalitetsskala (FIQL).

Kirurgisk behandling og histopatologisk undersøkelse

Rektal reseksjon med TME Dette vil bli utført i henhold til standardteknikker ved bruk av åpen eller laparoskopisk tilnærming og inkluderer både fremre reseksjon og abdominoperineal rektal reseksjon (Miles-prosedyre).

Lokal eksisjon Dette kan gjøres både med tradisjonell teknikk og med endoskopisk teknikk (TEM, TAMIS, etc.).

Endetarmen er forberedt ved bruk av standardprosedyrer som TME-tilnærming inkludert profylaktisk antibiotika.

For endoskopiske teknikker er det generelt nødvendig med generell anestesi, mens for LE med tradisjonell teknikk er tilstrekkelig regional anestesi. Pasienten er plassert i liggende stilling, litotomisk eller side, avhengig av plasseringen av svulsten. Uavhengig av teknikken som utføres, bør følgende prinsipper respekteres:

1. en bruttomargin på minst 0,5 cm;
2. eksisjon i full tykkelse inkludert slimhinne, submucosa, muskel og peri-rektalt fett;
3. bestemmelse av prøven på støtten av pinner i kantene for å lette tolkningen av histologisk patolog.

Bruddet på endetarmsveggen kan lukkes på tvers med absorberbare suturer eller det kan stå åpent.

Histologisk undersøkelse

Histologisk undersøkelse må inneholde minst følgende informasjon:

1. ypT;
2. Tumorregresjonsgrad (TRG) i henhold til klassifiseringen av Mandard (se vedlegg E).

Hvis det er vedvarende kreft, bør i det minste følgende beskrives:

1. tilstand av marginer;
2. Grad av cellulær differensiering;
3. Tilstedeværelse av lymfatisk eller vaskulær invasjon.

Oppfølging Oppfølgingen vil være streng, men falle uansett innenfor oppfølgingsmønstrene gitt av gjeldende nasjonale retningslinjer (se retningslinjer AIOM oppfølging ved endetarmskreft).

Oppfølging etter LE eller vent-og-se

Pasientene vil bli besøkt hver 3. måned i løpet av de to første årene, og deretter hver 6. måned i de påfølgende tre årene. For hver kontroll vil det bli utført:

1. digital rektal undersøkelse;
2. Proktoskopi;
3. CEA og rutinemessig blodkjemi;
4. MR hver 6. måned til 5 år;
5. bryst-abdominal CT (årlig med mindre annen klinisk indikasjon);
6. Koloskopi (ved 1 år, hvis negativ ved 3 år, hvis fortsatt negativ ved 5 år);
7. Sett sammen spørreskjemaer (QoL, tarmfunksjon, fekal kontinens) valgfritt 6 og 12 måneder etter operasjonen.

Gjentakelsesdefinisjon

Gjentakelser vil bli skilt i:

• Lokalt: tilbakefall i bekkenet, intraluminalt eller ekstraluminalt;
• Avstand: tilbakefall på et hvilket som helst annet sted. Residivdiagnosen vil bli bestemt basert på kliniske, radiologiske bilder eller biopsi.

Prøvestørrelse Rektumbesparende tilnærming kan anses som klinisk akseptabel hvis prosentandelen av konservering av endetarmen etter to år ikke er mindre enn 50 %.

De innsamlede dataene på 164 pasienter som gjennomgikk "rektum-sparing" gjør det mulig å teste hypotesen om at endetarmen er bevart hos 60 % av pasientene med 80 % kraft (nøyaktig binomial test for proporsjoner, alfa = 5 %, 1 hale) og studien vil bli ansett som positiv hvis den oppnår en frekvens for konservering av endetarmen på ikke mindre enn 87 tilfeller.

Statistisk analyse Analyseresultatene vil bli rapportert i henhold til STROBE retningslinjer (von Elm et al , 2008). For alle analyser er kontinuerlige variabler beskrevet ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik for posisjon og passende mål når det er hensiktsmessig. Kategoriske variabler vil bli beskrevet ved hjelp av beredskapstabellene.

Primær endepunktsanalyse Hovedanalysen vil dekke estimert prosentandel av konservering av endetarmen ved to år hos pasienter med endetarmskreft etter pRT og/eller CT og «rektumsparende» behandling.

Prosentandelen av konservering av endetarmen vil bli estimert ved forholdet mellom antall pasienter med konservering av endetarmen etter to år og det totale antallet pasienter som er utsatt for lokal eksisjon eller vente-og-se, og rapportert med 95 % konfidensintervall .

Analyse av sekundære endepunkter Sekundære analyser vil dekke evaluering av tid ved dødsfall, sykdom og lokalt residiv, beskrivelse av preoperativ behandling, sykelighet og hyppighet av pasienter uten stomi og deres assosiasjon med type kirurgi, korrelasjon mellom mCR eller cCR og pCR, sammenhengen mellom kliniske faktorer og preoperativ behandling og kirurgisk og pCR og innvirkningen av typen kirurgisk behandling på tarmfunksjon, fekal kontinens og livskvalitet.

Overlevelse defineres som tiden fra registreringsdatoen til arrangementsdatoen. I fravær av arrangementet vil det bli vurdert som datoen for siste besøk. Det vil bli betraktet som dødsfall, lokalt residiv (residiv i bekkenet: intraluminalt eller ekstraluminalt) og fjernt residiv (residiv på et hvilket som helst annet sted). Residivdiagnose vil bli fastsatt basert på kliniske, radiologiske bilder eller biopsi.

Overlevelse vil bli estimert med Kaplan-Meier test. Resultatene vil bli uttrykt i form av overlevelse ved 2, 3 og 5 år med 95 % konfidensintervall. Det vil også bli brukt en Cox-modell for å estimere risikoen for hendelser i gruppene av "rektum-sparende" sammenlignet med konvensjonell kirurgi med 95 % konfidensintervall.

Frekvensen av ulike behandlinger administrert preoperativt, morbiditet og pakking av en stomi ved 2 og 5 år vil bli beskrevet i prosenter og rapportert med 95 % konfidensintervall; deres assosiasjon med typen kirurgisk behandling vil bli testet med kjikvadrattesten.

Korrelasjonen mellom mCR eller cCR og pCR vil bli evaluert ved å estimere Kappa-statistikken, som uttrykker at korrelasjonen mellom de to metodene ikke skyldes tilfeldigheter. Resultatene vil bli uttrykt med konfidensintervaller ved 95 % av bootstrap.

Analysen av faktorer assosiert med pCR bruker en multivariat logistisk regresjonsmodell. Den vil bli brukt som forklarende variabler for klinisk informasjon-medisinsk historie, type preoperativ behandling og type kirurgi (TME, LE).

Skalaene til spørreskjemaene om tarmfunksjon, fekal kontinens og livskvalitet vil bygges ved å bruke standardprosedyrene gitt i referansemanualene. Gjennomsnittlige skårer og standardavvik estimeres for hver administrering av spørreskjemaene og rapporteres med 95 % konfidensintervall. Trenden i studieperioden vil bli analysert ved hjelp av en generalisert lineær blandet modell med gammafordeling.