Abordagem de preservação retal após rádio e/ou quimioterapia pré-operatória em pacientes com câncer retal (ReSARCh)

Introdução e justificativa A terapia neoadjuvante, especialmente quimiorradioterapia pré-operatória (pCRT) e radioterapia de curta duração seguida de excisão total do mesorreto (TME), é o padrão de tratamento para o câncer retal médio-baixo. Esta abordagem reduz significativamente a taxa de recorrência local em comparação com a cirurgia isolada, com radioquimioterapia pós-operatória ou apenas com radioterapia de longa duração.

Quanto à indicação do tratamento neoadjuvante e seu esquema, ainda há grande discrepância na literatura. Com base no estudo holandês TME, mostrando uma baixa taxa de recorrência local em pacientes tratados com radioterapia (RT) de curta duração em comparação com a TME isolada, a indicação de terapia neoadjuvante para câncer retal foi a RT de curta duração isolada. Enquanto isso, com a publicação do estudo alemão, a indicação para o tratamento do câncer retal, até 15 cm da borda anal, foi a combinação entre RT hiperfracionada e quimioterapia (QT) baseada em 5-fluorouracil. Dois estudos subsequentes (estudo polonês e estudo Trans-Tasman Radiation Oncology Group) mostraram que a RT de curta duração sozinha e a TRC com RT hiperfracionada têm resultados oncológicos semelhantes. Assim, nos últimos anos tem havido um interesse crescente na administração de quimioterapia neoadjuvante em doses terapêuticas e não apenas de radiossensibilizadores. Os regimes são basicamente os seguintes: regime de indução e regime de consolidação. No primeiro caso, a TC precede a pCRT, enquanto no regime de consolidação a TC segue a pCRT. A justificativa para essa estratégia é que, atualmente, a mortalidade do câncer retal advém de metástases à distância e, visto que apenas uma dose completa de quimioterapia pode prevenir a ocorrência de recorrência à distância, a justificativa para realizar a quimioterapia o mais precocemente possível e no maior número de pacientes é viável (a adesão do paciente à quimioterapia adjuvante é baixa, muitas vezes por complicações decorrentes da cirurgia). Mais recentemente, foram publicados estudos sobre o uso de quimioterapia neoadjuvante isolada e atualmente está em andamento nos EUA o estudo PROSPECT avaliando a possibilidade de usar a quimioterapia neoadjuvante única em casos selecionados em substituição à TRC clássica. Por diversos motivos (inscrição de pacientes em ensaios clínicos, recusa de pacientes em realizar tratamentos considerados padrão e toxicidade por rádio e/ou quimioterapia) não é incomum na prática clínica observar pacientes que realizaram tratamentos não convencionais e não previstos por nenhuma diretriz nacional ou internacional .

Consequências positivas e negativas do tratamento neoadjuvante O tratamento neoadjuvante seguido de TME envolve uma elevada percentagem de efeitos secundários associados a complicações cirúrgicas precoces e tardias, toxicidade associada à radioterapia ou quimioterapia e alteração da função intestinal, sexual, continência fecal e, consequentemente, da qualidade de vida (QV). Dentre as vantagens da terapia neoadjuvante, principalmente da TRC associada ao tratamento, destaca-se que em 15-20% dos casos ocorre o desaparecimento do tumor primário, ou uma resposta patológica completa (pCR). Também o prolongamento do intervalo entre a pRT e/ou CT e a cirurgia está associado a um aumento da taxa de PCR, portanto, ao contrário dos intervalos tradicionais de 4-6 semanas entre o final da terapia neoadjuvante e a cirurgia, atualmente há tendência de realizar a cirurgia após 8-10 semanas, ou mesmo após 12 semanas. Em pacientes com PCR após terapia neoadjuvante, tem-se mostrado um melhor resultado a longo prazo do que aqueles com doença residual.

Justificativa por trás da abordagem de preservação do reto A fim de evitar a morbidade e as sequelas funcionais associadas à terapia neoadjuvante seguida de TME e com base nos excelentes resultados observados em pacientes com PCR, foi proposto que, em pacientes com um quadro clínico importante (mCR) ou resposta completa (cCR), você pode optar por uma abordagem conservadora que inclua a preservação do reto. Nos últimos anos, observamos um crescente interesse por essas abordagens conservadoras, como demonstrado pelo número crescente de publicações sobre essa nova estratégia terapêutica que inclui observação (política de "esperar para ver") e excisão local.

Excisão local. O LE é considerado essencialmente uma biópsia excisional e a decisão de observar o paciente (apenas acompanhamento) ou executar um TME após o LE depende das características histológicas. Pacientes sem neoplasia (pCR) ou com doença residual mínima (ypT1 com grau de regressão tumoral <3 margens e livre) são acompanhados de perto. Nos restantes casos opta por uma intervenção posterior da TME. Os estudos sobre EL após tratamento neoadjuvante são numerosos, sendo a principal carência ser retrospectivos, com baixo número e definição nem sempre clara e concordante para mCR e cCR. Além disso, todos esses estudos incluem pacientes que não podem ser submetidos à cirurgia radical devido a comorbidades médicas ou que rejeitam o tratamento cirúrgico radical, principalmente quando se espera a embalagem final de um estoma. Mais recentemente, foram publicados estudos prospectivos de fase 2 e fase 3 que mostraram consistentemente que a LE é uma abordagem viável com resultados oncológicos comparáveis ​​à abordagem padrão.

Dentre esses estudos, vale destacar a presença de um multicêntrico italiano Fase 2 (Pucciarelli et al, 2013). Os autores demonstraram que a taxa de recorrência local, com seguimento médio de 3 anos, é inferior a 5% em pacientes com câncer de reto médio-baixo cT2-3 que, após pRT e/ou CT, relataram uma resposta clínica importante e foram então submetidos a LE. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de Pádua e posteriormente pelos comitês de ética dos outros três centros participantes. As indicações para LE desses novos ensaios são as mesmas do estudo anterior.

Espere e veja. Essa segunda abordagem foi idealizada e desenvolvida no Brasil, mas é amplamente difundida em todo o mundo.

Em comparação com o EL, essa abordagem evita toda a operação e, consequentemente, as complicações relacionadas ao LE. No entanto, embora a LE pareça indicada em todos os pacientes com cCR e mCR, é necessária uma abordagem de esperar para ver quando houver cCR. O motivo da indicação diferente é que a probabilidade de haver correlação entre cCR e pCR é muito alta; ao contrário da correlação entre mCR e pCR é muito menor. Conforme mostram artigos científicos publicados sobre o tema (Smith et al,...), existe um risco de cerca de 20% de uma resposta considerada completa não o ser. Os pacientes não operados devem, portanto, passar por um acompanhamento rigoroso no decorrer do qual, caso haja recidiva da doença (recidiva), você executa o resgate TME. Mesmo para esta abordagem, foram publicados muitos estudos que mostraram, por um lado, que a abordagem esperar para ver é segura em pacientes que atingem um cCR após a terapia neoadjuvante; por outro lado, se a doença persistir, a cirurgia, definida como "cirurgia de resgate", leva, em qualquer caso, ao controle local e percentual de OS e DFS completamente semelhantes ao tratamento tradicional.

Do jeito que as coisas estão, não há estudos comparando as duas opções conservadoras. A diferença entre eles, com base nos resultados publicados, está relacionada às indicações: no caso de LE, os pacientes são incluídos tanto com mCR quanto com cCR, ​​enquanto a abordagem wait-and-see inclui apenas pacientes com cCR.

Este estudo de fase II foi desenvolvido para testar a hipótese de que os tratamentos conservadores, em pacientes com câncer retal médio-baixo que apresentam uma resposta clínica importante ou completa após o tratamento neoadjuvante, serão seguros e eficazes em comparação com a cirurgia padrão.

Os pacientes serão inscritos no estudo se apresentarem mCR ou cCR no reestadiamento após 7-8 semanas do final da RT e/ou CT; se a resposta for confirmada no segundo reestadiamento (11-12 semanas), o paciente será elegível para tratamentos conservadores. Se a resposta for ruim após a terapia neoadjuvante, observada no primeiro ou após o segundo reestadiamento, é totalmente recomendável submeter-se ao tratamento cirúrgico padrão.

Os investigadores irão comparar as abordagens de preservação do reto com a cirurgia padrão, em primeiro lugar, em termos de taxa de preservação do órgão em 2 anos. Além disso, eles irão comparar os resultados de sobrevivência (DFS, OS), taxas de estoma, fatores clínicos e tumorais relacionados à resposta patológica completa, correlação entre resposta clínica principal e completa.

Para agregar valor, os investigadores medirão a qualidade de vida (QoL) em pacientes tratados com abordagens poupadoras do reto em comparação com pacientes tratados com cirurgia padrão (TME ou amputação abdomino-perineal).

A publicação recente dos investigadores (Pucciarelli et al, 2013) e a experiência fornecem a base para a produção de um novo estudo observacional multicêntrico que pode adicionar informações importantes às abordagens de preservação do reto em pacientes com câncer retal localmente avançado, destacando a relação entre tratamento neoadjuvante, resposta clínica e abordagens cirúrgicas conservadoras.

Desenho do estudo O estudo proposto é um estudo observacional, prospectivo, multicêntrico de pacientes submetidos à terapia neoadjuvante para câncer retal médio-baixo.

Os investigadores optaram por um estudo observacional, uma vez que o estudo de Fase 2 foi concluído e os estudos de Fase 3 são objetivamente, como muitos autores relatam, difíceis de realizar o recrutamento de pacientes.

Por se tratar de um estudo observacional que tem como objetivo avaliar a eficácia das condutas conservadoras após terapia neoadjuvante quanto à capacidade de preservação do órgão, não foram orientadas quanto ao tipo de tratamento radio e/ou quimioterápico. Os pacientes serão incluídos no estudo apenas quando forem candidatos (conforme demonstrado nos estudos publicados sobre o assunto) a uma abordagem conservadora. O "cadastro" de todos os pacientes serve apenas para avaliar quantos pacientes potencialmente candidatos ao tratamento conservador estão em tratamento neoadjuvante (endpoint secundário do estudo). A recolha de dados relativos ao estadiamento do tumor e aos esquemas basais da terapêutica neoadjuvante visa identificar que tipo de cancro e que tipo de terapêutica neoadjuvante estão associados a um maior número de respostas patológicas completas (endpoint secundário). Finalmente, para pacientes que apresentam um cCR, ​​está deixando a capacidade de executar tanto a abordagem LE quanto esperar para ver, como o estado atual, não há dados que indiquem qual opção é melhor em termos de resultados oncológicos e taxa de preservação do órgão .

Objetivos do estudo

O objetivo primário do estudo é determinar a taxa de preservação de órgãos em 2 anos em pacientes com câncer retal tratados com terapia neoadjuvante seguida de tratamento conservador (LE e esperar para ver). Secundariamente, o estudo busca:

1. Determinar a taxa de sobrevida global (OS), livre de doença (DFS) e recorrência local livre de recidiva em 2, 3 e 5 anos após o início do tratamento;
2. Determinar a taxa de pacientes sem estoma aos 2 e aos 5 anos;
3. Determinar os fatores clínicos e tumorais relacionados ao tratamento e associados a uma resposta patológica completa (pCR) do tumor primário;
4. Determinar a taxa de PCR em pacientes tratados com LE e com cirurgia convencional (TME);
5. Determinar a correlação entre resposta clínica maior ou completa e pCR;
6. Determinar a morbimortalidade após terapia neoadjuvante e abordagem conservadora ou TME;
7. Determinar a porcentagem de pacientes em tratamento conservador sobre o total de pacientes em execução de pRT e/ou CT;
8. Avaliar o impacto do tipo de tratamento na capacidade de realizar um tratamento pré-operatório poupador do reto;
9. Avaliar o impacto da abordagem cirúrgica na função intestinal, continência fecal e qualidade de vida (QV)

Avaliação Clínica e Estadiamento Os estágios clínicos e patológicos primários do Tumor, Nódulos Regionais, Metástase (TNM) são determinados de acordo com o American Joint Committee on Cancer 7ª Edição e para o grau histológico do adenocarcinoma de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).

Será uma linha de base de estadiamento (antes de qualquer tratamento). Os pacientes candidatos a pRT e/ou CT serão registrados. Após o término da pRT e/ou CT, os pacientes serão reclassificados em 7-8 semanas. Se não houver evidência de resposta à terapia, procede-se à cirurgia padrão (TME), enquanto para os pacientes que apresentam mCR ou cCR, ​​há um segundo reestadiamento após 11-12 semanas após o término da pRT e/ou CT. Ao final desse segundo reestadiamento, o paciente será inscrito no protocolo de preservação do reto se apresentar mCR ou cCR, ​​caso contrário será candidato à cirurgia convencional (TME).

O estadiamento clínico basal será o padrão inicial para todos os pacientes com câncer retal:

1. exame de toque retal;
2. proctoscopia com endoscópio rígido e colonoscopia completa (quando não é executável por estenose da lesão, recomendamos enema opaco com duplo contraste ou TC de cólon ou colonoscopia até 6 meses após a cirurgia);
3. RM pélvica para estadiamento locorregional. Se isso não puder ser executado (ex. claustrofobia), será aceita TC pélvica ou ultrassonografia endorretal. Linfonodos com diâmetro > 0,5 cm no eixo curto serão considerados metastáticos;
4. TC de tórax e abdome para avaliação de metástases à distância;
5. determinação do antígeno carcinoembrionário (CEA);
6. compilar questionários (QoL, função intestinal, continência fecal).

1º Reestadiamento após pRT e/ou CT (após 7-8 semanas do término da radioterapia):

1. Exame retal digital;
2. Proctoscopia;
3. TC tórax-abdome;
4. ressonância magnética pélvica: se houver evidência de mCR ou cCR e a ausência de metástases linfonodais na ressonância magnética, o paciente será reavaliado após 11-12 semanas após a conclusão do pRT e/ou CT e, em seguida, tratado com abordagem de preservação do reto.

Se não houver evidência de mCR ou cCR, ​​programe a cirurgia (TME) imediatamente.

2º Reestadiamento após pRT e/ou CT (após 11-12 semanas do término da radioterapia):

1. exame de toque retal;
2. Proctoscopia;
3. RM pélvica (opcional);
4. aquisição de consentimento informado;
5. Compilar questionários (QoL, função intestinal, continência fecal) opcional. Se você confirmar mCR ou cCR, ​​o paciente será submetido a um tratamento de reto poupador.

Avaliação funcional e da qualidade de vida Como parte do estudo, também serão consideradas função intestinal, QV e continência fecal. A participação neste estudo auxiliar será voluntária e abrangerá apenas os centros que tenham a capacidade de gerenciar a distribuição/coleta dos questionários.

Avaliação funcional:

1. Instrumento de função intestinal MSKCC.

Avaliação da qualidade de vida:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Escala de Qualidade de Vida para Incontinência Fecal (FIQL).

Tratamento cirúrgico e exame histopatológico

Ressecção retal com TME Isso será realizado de acordo com técnicas padrão usando a abordagem aberta ou laparoscópica e inclui ressecção anterior e ressecção retal abdominoperineal (procedimento de Miles).

Excisão local Pode ser realizada tanto com a técnica tradicional como com a técnica endoscópica (TEM, TAMIS, etc.).

O reto é preparado usando procedimentos padrão, como a abordagem TME, incluindo antibióticos profiláticos.

Para técnicas endoscópicas geralmente é necessária anestesia geral, enquanto para LE com uma técnica tradicional é suficiente anestesia regional. O paciente é posicionado em decúbito ventral, litotômico ou lateral, dependendo da localização do tumor. Independentemente da técnica realizada, os seguintes princípios devem ser respeitados:

1. Uma margem bruta de pelo menos 0,5 cm;
2. excisão de espessura total, incluindo mucosa, submucosa, músculo e gordura perirretal;
3. determinação do espécime no suporte por pinos nas bordas a fim de facilitar a interpretação do patologista histológico.

A brecha na parede retal pode ser fechada transversalmente com suturas absorvíveis ou pode ser deixada aberta.

exame histológico

O exame histológico deve incluir pelo menos as seguintes informações:

1. ypT;
2. Grau de regressão tumoral (TRG) de acordo com a classificação de Mandard (ver Anexo E).

Se houver persistência do câncer, pelo menos o seguinte deve ser descrito:

1. estado das margens;
2. Grau de diferenciação celular;
3. Presença de invasão linfática ou vascular.

Acompanhamento O acompanhamento será rigoroso, mas em qualquer caso enquadra-se nos padrões de acompanhamento fornecidos pelas diretrizes nacionais atuais (consulte as diretrizes de acompanhamento AIOM no câncer retal).

Acompanhamento após LE ou esperar para ver

Os pacientes serão visitados a cada 3 meses durante os primeiros dois anos, e depois a cada 6 meses nos três anos seguintes. Para cada verificação, será realizado:

1. exame de toque retal;
2. Proctoscopia;
3. CEA e química sanguínea de rotina;
4. ressonância magnética a cada 6 meses a 5 anos;
5. TC tórax-abdominal (anualmente, salvo outra indicação clínica);
6. Colonoscopia (em 1 ano, se negativa em 3 anos, se ainda negativa em 5 anos);
7. Compilar questionários (QoL, função intestinal, continência fecal) opcional 6 e 12 meses após a cirurgia.

Definição de recorrência

As recorrências serão distinguidas em:

• Local: recorrência na pelve, intraluminal ou extraluminal;
• Distância: recaída em qualquer outro local. O diagnóstico de recorrência será determinado com base em imagens clínicas, radiológicas ou biópsia.

Tamanho da amostra A abordagem de preservação do reto pode ser considerada clinicamente aceitável se a porcentagem de conservação do reto em dois anos não for inferior a 50%.

Os dados coletados em 164 pacientes submetidos a "preservação do reto" permitem testar a hipótese de que o reto é preservado em 60% dos pacientes com poder de 80% (teste binomial exato para proporções, alfa = 5%, 1 cauda) e o estudo será considerado positivo se obtiver uma frequência de conservação do reto não inferior a 87 casos.

Análise estatística Os resultados da análise serão relatados de acordo com as diretrizes STROBE (von Elm et al , 2008). Para todas as análises, as variáveis ​​contínuas são descritas usando a média e desvio padrão de posição e medidas apropriadas quando apropriado. As variáveis ​​categóricas serão descritas usando as tabelas de contingência.

Análise de desfecho primário A análise principal cobrirá a porcentagem estimada de conservação do reto em dois anos em pacientes com câncer retal após pRT e/ou TC e tratamento "poupador do reto".

O percentual de conservação do reto será estimado pela razão entre o número de pacientes com preservação do reto em dois anos e o total de pacientes submetidos à excisão local ou wait-and-see, e relatado com intervalo de confiança de 95 % .

Análise de endpoints secundários As análises secundárias abrangerão a avaliação do tempo nos eventos de morte, doença e recidiva local, a descrição do tratamento pré-operatório, morbidade e frequência de pacientes sem estoma e sua associação com o tipo de cirurgia, correlação entre mCR ou cCR e a PCR, a associação entre fatores clínicos e tratamento pré-operatório e cirúrgico e PCR e o impacto do tipo de tratamento cirúrgico na função intestinal, continência fecal e qualidade de vida.

Sobrevivência que define como o tempo desde a data de inscrição até a data do evento. Na ausência do evento será considerada a data da última visita. Serão considerados eventos óbito, recidiva local (recidiva na pelve: intraluminal ou extraluminal) e recidiva à distância (recidiva em qualquer outro local). O diagnóstico de recorrência será determinado com base em imagens clínicas, radiológicas ou biópsia.

A sobrevida será estimada com o teste de Kaplan-Meier. Os resultados serão expressos em termos de taxas de sobrevivência em 2, 3 e 5 anos com seu intervalo de confiança de 95%. Também será utilizado um modelo de Cox para estimar o risco de evento nos grupos de "rectum-sparing" em comparação com a cirurgia convencional com seu intervalo de confiança de 95%.

As frequências de diferentes tratamentos administrados no pré-operatório, morbidade e embalagem de um estoma aos 2 e 5 anos serão descritas em termos de porcentagens e relatadas com intervalo de confiança de 95%; sua associação com o tipo de tratamento cirúrgico será testada pelo teste qui-quadrado.

A correlação entre mCR ou cCR e a pCR será avaliada por meio da estimativa da estatística Kappa, que expressa que a correlação entre os dois métodos não se deve ao acaso. Os resultados serão expressos com intervalos de confiança a 95% de bootstrap.

A análise dos fatores associados à PCR utiliza um modelo de regressão logística multivariada. Serão utilizadas como variáveis ​​explicativas a informação clínica-história médica, o tipo de tratamento pré-operatório e o tipo de cirurgia (TME, LE).

As escalas dos questionários sobre função intestinal, continência fecal e qualidade de vida serão construídas utilizando os procedimentos padronizados fornecidos nos manuais de referência. Pontuações médias e desvios padrão são estimados para cada aplicação dos questionários e relatados com intervalo de confiança de 95%. A tendência durante o período de estudo será analisada usando um modelo linear misto generalizado com uma distribuição gama.