Abordaje de preservación rectal después de radio y/o quimioterapia preoperatoria en pacientes con cáncer de recto (ReSARCh)

Introducción y justificación La terapia neoadyuvante, especialmente la quimiorradioterapia preoperatoria (pCRT) y la radioterapia de corta duración seguida de escisión mesorrectal total (TME), es el tratamiento estándar para el cáncer de recto medio-bajo. Este enfoque reduce significativamente la tasa de recurrencia local en comparación con la cirugía sola, con radioquimioterapia posoperatoria o con radioterapia de larga duración sola.

En cuanto a la indicación del tratamiento neoadyuvante y su pauta, aún existe una amplia discrepancia en la literatura. Según el ensayo holandés TME, que mostró una baja tasa de recurrencia local en pacientes tratados con radioterapia (RT) de corta duración en comparación con TME sola, la indicación de terapia neoadyuvante para el cáncer de recto fue RT de corta duración sola. Mientras tanto, con la publicación del ensayo alemán, la indicación para el tratamiento del cáncer de recto, hasta 15 cm del borde anal, fue la combinación entre RT hiperfraccionada y quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (QT). Dos ensayos posteriores (ensayo polaco y ensayo del Trans-Tasman Radiation Oncology Group) mostraron que la RT de corta duración sola y la TRC con RT hiperfraccionada tienen resultados oncológicos similares. Así, en los últimos años ha aumentado el interés por la administración de quimioterapia neoadyuvante a dosis terapéuticas y no solo radiosensibilizadoras. Los regímenes son básicamente los siguientes: régimen de inducción y régimen de consolidación. En el primer caso, la TC precede a la pCRT, mientras que en el régimen de consolidación la TC sigue a la pCRT. La justificación de esta estrategia es que, actualmente, la mortalidad del cáncer de recto proviene de metástasis a distancia y, dado que solo una dosis completa de quimioterapia puede prevenir la recurrencia a distancia, la justificación para recibir quimioterapia lo antes posible y en la mayor cantidad de pacientes es factible (el cumplimiento del paciente que realiza quimioterapia adyuvante es bajo, a menudo por complicaciones derivadas de la cirugía). Más recientemente se han publicado estudios sobre el uso de quimioterapia neoadyuvante sola y actualmente está en marcha en EE. UU. el ensayo PROSPECT que evalúa la posibilidad de utilizar la quimioterapia neoadyuvante única en casos seleccionados en lugar de la clásica TRC. Por muchas razones (inscripción de pacientes en ensayos clínicos, negativa de los pacientes a realizar tratamientos considerados estándar y toxicidad de la radio y/o quimioterapia) no es raro en la práctica clínica observar pacientes que realizan tratamientos no convencionales y no previstos por ninguna guía nacional o internacional. .

Consecuencias positivas y negativas del tratamiento neoadyuvante El tratamiento neoadyuvante seguido de TME conlleva un alto porcentaje de efectos secundarios asociados a las complicaciones quirúrgicas tanto tempranas como tardías, la toxicidad asociada a la radiación o quimioterapia y la alteración de la función intestinal, sexual, continencia fecal y por tanto la calidad de la vida (CV). Entre las ventajas de la terapia neoadyuvante, particularmente del tratamiento asociado a la TRC, cabe destacar que en un 15-20% de los casos se produce la desaparición del tumor primario, o una respuesta patológica completa (RCp). Además, el alargamiento del intervalo entre la RTp y/o TC y la cirugía se asocia con un aumento de la tasa de RPc, por lo que, a diferencia de los intervalos tradicionales de 4-6 semanas entre el final de la terapia neoadyuvante y la cirugía, actualmente existe la tendencia a realizar la cirugía después de 8-10 semanas, o incluso después de 12 semanas. En pacientes con RCp después de la terapia neoadyuvante, se ha demostrado un mejor resultado a largo plazo que aquellos que tienen una enfermedad residual.

Justificación detrás del enfoque de preservación del recto Para evitar la morbilidad y las secuelas funcionales asociadas con la terapia neoadyuvante seguida de TME y en base a los excelentes resultados observados en pacientes con RCp, se ha propuesto que, en pacientes con RCp clínica importante (RCm) o respuesta completa (cCR), puede optar por un enfoque conservador que incluya la preservación del recto. Durante los últimos años estamos viendo un interés creciente por estos abordajes conservadores, como demuestra el creciente número de publicaciones sobre esta nueva estrategia terapéutica que incluye la observación (política de "esperar y ver") y la escisión local.

Escisión local. LE se considera esencialmente una biopsia por escisión y la decisión de observar al paciente (solo seguimiento) o realizar una TME después de LE depende de las características histológicas. Los pacientes sin neoplasia (pCR) o con enfermedad residual mínima (ypT1 con grado de regresión tumoral <3 márgenes y libres) se siguen de cerca. En los restantes casos se opta por una intervención posterior de TME. Los estudios sobre LE después del tratamiento neoadyuvante son numerosos, la principal carencia es ser retrospectivos, con un número bajo y la definición no siempre es clara y concordante para mCR y cCR. Además, todos estos estudios incluyen pacientes que no pueden ser sometidos a cirugía radical por comorbilidades médicas o que rechazan el tratamiento quirúrgico radical, especialmente cuando se espera el acondicionamiento definitivo de un estoma. Más recientemente se publicaron estudios prospectivos tanto de fase 2 como de fase 3 que han demostrado consistentemente que la EL es un abordaje factible con resultados oncológicos comparables al abordaje estándar.

Entre estos estudios, cabe destacar la presencia de un multicéntrico italiano Fase 2 (Pucciarelli et al, 2013). Los autores han demostrado que la tasa de recidiva local, con una mediana de seguimiento de 3 años, es inferior al 5% en pacientes con cáncer de recto medio-bajo cT2-3 que, tras pRT y/o TC, han comunicado una respuesta clínica importante y luego fueron sometidos a LE. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Padua y posteriormente por los comités de ética de los otros tres centros participantes. Las indicaciones para LE de este nuevo ensayo son las mismas que en el estudio anterior.

Espera y verás. Este segundo enfoque fue diseñado y desarrollado en Brasil, pero está ampliamente difundido en todo el mundo.

En comparación con EL, este enfoque evita toda la operación y, en consecuencia, las complicaciones relacionadas con LE. Sin embargo, aunque LE parece indicado en todos los pacientes con cCR y mCR, se requiere un enfoque de espera cuando hay un cCR. La razón de la indicación diferente es que la probabilidad de que exista una correlación entre cCR y pCR es muy alta; a diferencia de la correlación entre mCR y pCR, es mucho menor. Como muestran los artículos científicos publicados sobre este tema (Smith et al,...), existe un riesgo de alrededor del 20% de que una respuesta considerada completa no lo sea. Por lo tanto, los pacientes no operados deben someterse a un seguimiento estricto en el transcurso del cual, en caso de que haya una recurrencia de la enfermedad (recurrencia), se ejecuta el rescate de TME. Incluso para este enfoque se han publicado muchos estudios que han demostrado, por un lado, que el enfoque de esperar y ver es seguro en pacientes que logran una RCc después de la terapia neoadyuvante; en cambio, si la enfermedad persiste, la cirugía, definida como "cirugía de rescate", conduce, en cualquier caso, a un control local y porcentaje de SG y SLE completamente similar al tratamiento tradicional.

Tal como están las cosas, no hay estudios que comparen las dos opciones conservadoras. La diferencia entre ellos, según los resultados publicados, está relacionada con las indicaciones: en el caso de LE, los pacientes se incluyen tanto con mCR como con cCR, ​​mientras que el enfoque de esperar y ver incluye solo pacientes con cCR.

Este ensayo de fase II está diseñado para probar la hipótesis de que los tratamientos conservadores, en pacientes con cáncer de recto bajo-medio que experimentan una respuesta clínica importante o completa después del tratamiento neoadyuvante, serán seguros y efectivos en comparación con la cirugía estándar.

Los pacientes se inscribirán en el ensayo si mostrarán mCR o cCR en la nueva estadificación después de 7 a 8 semanas desde el final de la RT y/o la TC; si la respuesta se confirma en la segunda reestadificación (11-12 semanas), el paciente será elegible para tratamientos conservadores. Si la respuesta es mala después de la terapia neoadyuvante, vista al principio o después de la segunda reestadificación, se recomienda totalmente someterse a un tratamiento quirúrgico estándar.

Los investigadores compararán los enfoques de preservación del recto con la cirugía estándar, en primer lugar, en términos de tasa de preservación de órganos a los 2 años. Además, compararán los resultados de supervivencia (DFS, OS), tasas de estomas, factores clínicos y tumorales relacionados con la respuesta patológica completa, correlación entre respuesta clínica mayor y completa.

Para agregar valor, los investigadores medirán la calidad de vida (QoL) en pacientes tratados con enfoques de preservación del recto en comparación con pacientes tratados con cirugía estándar (TME o amputación abdominoperineal).

La publicación reciente de los investigadores (Pucciarelli et al, 2013) y la experiencia brindan la base para producir un nuevo ensayo observacional multicéntrico que puede agregar información importante a los enfoques de preservación del recto en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado, destacando la relación entre el tratamiento neoadyuvante, la respuesta clínica. y abordajes quirúrgicos conservadores.

Diseño del estudio El estudio propuesto es un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico de pacientes sometidos a terapia neoadyuvante por cáncer de recto medio-bajo.

Los investigadores optaron por un estudio observacional ya que el estudio de fase 2 se completó y los estudios de fase 3 son objetivamente, como informan muchos autores, difíciles de realizar para la inscripción de pacientes.

Dado que se trata de un estudio observacional que tiene como objetivo evaluar la efectividad de los abordajes conservadores después de la terapia neoadyuvante en cuanto a la capacidad de preservación del órgano, no se dieron indicaciones sobre el tipo de tratamiento con radio y/o quimioterapia. Los pacientes se inscribirán en el estudio solo cuando los pacientes sean candidatos (como se muestra en los estudios publicados sobre el tema) a un enfoque conservador. El "registro" de todos los pacientes sólo pretende evaluar cuántos pacientes son potencialmente candidatos a tratamiento conservador que están en tratamiento neoadyuvante (variable secundaria de estudio). La recopilación de datos sobre la estadificación del tumor y los esquemas basales de la terapia neoadyuvante tiene como objetivo identificar qué tipo de cáncer y qué tipo de terapia neoadyuvante se asocian con un mayor número de respuestas patológicas completas (variable secundaria). Finalmente, para los pacientes que muestran un cCR, ​​se deja la capacidad de ejecutar tanto el enfoque de LE como el de esperar y ver, ya que en el estado actual, no hay datos que indiquen qué opción es mejor en términos de resultados oncológicos y tasa de preservación de órganos. .

Objetivos del estudio

El objetivo principal del estudio es determinar la tasa de preservación de órganos a los 2 años en pacientes con cáncer de recto tratados con terapia neoadyuvante seguida de tratamiento conservador (LE y espera y observación). Secundariamente, el estudio busca:

1. Determinar la tasa de supervivencia general (SG), libre de enfermedad (DFS) y recurrencia local libre de recaídas a los 2, 3 y 5 años después del inicio del tratamiento;
2. Determinar la tasa de pacientes sin estoma a los 2 ya los 5 años;
3. Determinar los factores clínicos y tumorales relacionados con el tratamiento y asociados con una respuesta patológica completa (pCR) del tumor primario;
4. Determinar la tasa de PCR en pacientes que son tratados con LE y con cirugía convencional (TME);
5. Determinar la correlación entre la respuesta clínica mayor o completa y la PCR;
6. Determinar la morbimortalidad tras tratamiento neoadyuvante y abordaje conservador o TME;
7. Determinar el porcentaje de pacientes en tratamiento conservador sobre el total de pacientes en tratamiento pRT y/o QT;
8. Evaluar el impacto del tipo de tratamiento sobre la capacidad de realizar un tratamiento preoperatorio con preservación del recto;
9. Evaluar el impacto del abordaje quirúrgico en la función intestinal, la continencia fecal y la calidad de vida (CdV)

Evaluación clínica y estadificación Los estadios clínicos y patológicos primarios de tumor, nódulos regionales y metástasis (TNM) se determinan de acuerdo con la 7.ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer y el grado histológico de adenocarcinoma de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Será una línea base de estadificación (antes de cualquier tratamiento). Se registrarán los pacientes candidatos a pRT y/o CT. Después del final de la pRT y/o la TC, los pacientes serán reestadificados a las 7-8 semanas. Si no hay evidencia de respuesta a la terapia, se procederá a la cirugía estándar (TME), mientras que para los pacientes que presentan mCR o cCR, ​​se realiza una segunda reestadificación después de 11-12 semanas después de finalizar la pRT y/o la TC. Al final de esta segunda reestadificación, el paciente será incluido en el protocolo de conservación de recto si presenta mCR o cCR, ​​en caso contrario será candidato a cirugía convencional (TME).

La estadificación clínica basal será el estándar de referencia para todos los pacientes con cáncer de recto:

1. tacto rectal;
2. proctoscopia con endoscopio rígido y colonoscopia completa (cuando no es ejecutable porque la lesión es una estenosis, se recomienda enema de bario de doble contraste o TAC de colon o colonoscopia dentro de los 6 meses posteriores a la cirugía);
3. RM pélvica para la estadificación locorregional. Si esto no se puede realizar (p. claustrofobia), se aceptará TAC pélvico o ecografía endorrectal. Los ganglios linfáticos con un diámetro > 0,5 cm a lo largo del eje corto se considerarán metastásicos;
4. TC de tórax y abdomen para la evaluación de metástasis a distancia;
5. determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA);
6. elaboración de cuestionarios (CV, función intestinal, continencia fecal).

1.ª Reestadificación tras pRT y/o TC (después de 7-8 semanas desde el final de la radioterapia):

1. tacto rectal;
2. proctoscopia;
3. TC torácico-abdominal;
4. Resonancia magnética pélvica: si hay evidencia de mCR o cCR y ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos en la resonancia magnética, se volverá a clasificar al paciente después de 11 a 12 semanas de completar la pRT y/o la TC y luego se tratará con un abordaje conservador del recto.

Si no hay evidencia de mCR o cCR, ​​programe cirugía (TME) inmediatamente.

2.ª Reestadificación tras pRT y/o TC (tras 11-12 semanas desde el final de la radioterapia):

1. tacto rectal;
2. proctoscopia;
3. resonancia magnética pélvica (opcional);
4. adquisición del consentimiento informado;
5. Compilar cuestionarios (QoL, función intestinal, continencia fecal) opcional. Si confirma mCR o cCR, ​​el paciente se somete a un tratamiento conservador del recto.

Evaluación funcional y de calidad de vida Como parte del estudio, también se considerarán la función intestinal, la calidad de vida y la continencia fecal. La participación en este estudio auxiliar será voluntaria y cubrirá solo aquellos centros que tengan la capacidad de gestionar la distribución/recogida de los cuestionarios.

Evaluación funcional:

1. Instrumento de función intestinal MSKCC.

Evaluación de la calidad de vida:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Escala de calidad de vida de incontinencia fecal (FIQL).

Tratamiento quirúrgico y examen histopatológico

Resección rectal con EMT Se realizará de acuerdo con las técnicas estándar utilizando el abordaje abierto o laparoscópico e incluye tanto la resección anterior como la resección rectal abdominoperineal (procedimiento de Miles).

Escisión local Puede realizarse tanto con técnica tradicional como con técnica endoscópica (TEM, TAMIS, etc.).

El recto se prepara utilizando procedimientos estándar como el enfoque TME que incluye antibióticos profilácticos.

Para técnicas endoscópicas generalmente se requiere anestesia general, mientras que para LE con técnica tradicional es suficiente anestesia regional. El paciente se coloca en decúbito prono, litotómico o de lado dependiendo de la localización del tumor. Independientemente de la técnica realizada, se deben respetar los siguientes principios:

1. Un margen bruto de al menos 0,5 cm;
2. escisión de espesor total incluyendo mucosa, submucosa, músculo y grasa perirrectal;
3. determinación del espécimen sobre el soporte mediante alfileres en los bordes con el fin de facilitar la interpretación del histólogo patólogo.

La brecha en la pared rectal se puede cerrar transversalmente con suturas absorbibles o se puede dejar abierta.

Examen histológico

El examen histológico debe incluir al menos la siguiente información:

1. ypT;
2. Grado de regresión tumoral (TRG) según la clasificación de Mandard (ver Anexo E).

Si hay persistencia del cáncer, se debe describir al menos lo siguiente:

1. estado de márgenes;
2. Grado de diferenciación celular;
3. Presencia de invasión linfática o vascular.

Seguimiento El seguimiento será estricto, pero en todo caso se ajustará a las pautas de seguimiento previstas por las guías nacionales vigentes (ver guía AIOM de seguimiento en cáncer de recto).

Seguimiento después de LE o esperar y ver

Los pacientes serán visitados cada 3 meses durante los primeros dos años, y luego cada 6 meses en los siguientes tres años. Para cada control, se realizará:

1. tacto rectal;
2. proctoscopia;
3. CEA y química sanguínea de rutina;
4. resonancia magnética cada 6 meses a 5 años;
5. TAC torácico-abdominal (anualmente salvo otra indicación clínica);
6. Colonoscopia (a 1 año, si es negativa a los 3 años, si aún es negativa a los 5 años);
7. Recopilar cuestionarios (QoL, función intestinal, continencia fecal) opcional 6 y 12 meses después de la cirugía.

Definición de recurrencia

Las recurrencias se distinguirán en:

• Local: recurrencia en la pelvis, intraluminal o extraluminal;
• Distancia: recaída en cualquier otro lugar. El diagnóstico de recurrencia se determinará en base a imágenes clínicas, radiológicas o biopsia.

Tamaño de la muestra El enfoque de conservación del recto puede considerarse clínicamente aceptable si el porcentaje de conservación del recto a los dos años no es inferior al 50 %.

Los datos recopilados de 164 pacientes que se sometieron a "preservación del recto" permiten probar la hipótesis de que el recto se conserva en el 60 % de los pacientes con una potencia del 80 % (prueba binomial exacta para proporciones, alfa = 5 %, 1 cola) y el estudio se considerará positivo si obtiene una frecuencia de conservación del recto no inferior a 87 casos.

Análisis estadístico Los resultados del análisis se informarán de acuerdo con las directrices STROBE (von Elm et al , 2008). Para todos los análisis, las variables continuas se describen utilizando la media y la desviación estándar de la posición y las medidas apropiadas cuando corresponde. Las variables categóricas se describirán utilizando las tablas de contingencia.

Análisis de la variable principal El análisis principal cubrirá el porcentaje estimado de conservación del recto a los dos años en pacientes con cáncer de recto después de la RTp y/o TC y el tratamiento "conservador de recto".

El porcentaje de conservación del recto se estimará mediante la relación entre el número de pacientes con preservación del recto a los dos años y el número total de pacientes sometidos a escisión local o espera y observación, y se informará con un intervalo de confianza del 95 %. .

Análisis de puntos finales secundarios Los análisis secundarios cubrirán la evaluación del tiempo en los eventos de muerte, enfermedad y recurrencia local, la descripción del tratamiento preoperatorio, la morbilidad y frecuencia de pacientes sin estoma y su asociación con el tipo de cirugía, correlación entre mCR o cCR y la PCR, la asociación entre factores clínicos y tratamiento preoperatorio y quirúrgico y PCR y el impacto del tipo de tratamiento quirúrgico sobre la función intestinal, la continencia fecal y la calidad de vida.

Supervivencia se define como el tiempo desde la fecha de registro hasta la fecha del evento. En ausencia del evento se considerará la fecha de la última visita. Se considerarán eventos la muerte, la recurrencia local (recurrencia en la pelvis: intraluminal o extraluminal) y la recurrencia a distancia (recurrencia en cualquier otro lugar). El diagnóstico de recurrencia se determinará en base a imágenes clínicas, radiológicas o biopsia.

La supervivencia se estimará con la prueba de Kaplan-Meier. Los resultados se expresarán en términos de tasas de supervivencia a 2, 3 y 5 años con su intervalo de confianza del 95 %. También se utilizará un modelo de Cox para estimar el riesgo de evento en los grupos de "conservadores de recto" en comparación con la cirugía convencional con su intervalo de confianza del 95 %.

Las frecuencias de los diferentes tratamientos administrados en el preoperatorio, la morbilidad y el taponamiento de un estoma a los 2 y 5 años se describirán en términos de porcentajes y se reportarán con un intervalo de confianza del 95 %; su asociación con el tipo de tratamiento quirúrgico se comprobará mediante la prueba de chi-cuadrado.

La correlación entre mCR o cCR y pCR se evaluará mediante la estimación del estadístico Kappa, que expresa que la correlación entre los dos métodos no se debe al azar. Los resultados se expresarán con intervalos de confianza al 95% de bootstrap.

El análisis de los factores asociados a la PCR utiliza un modelo de regresión logística multivariante. Se utilizará como variables explicativas la información clínica-historia clínica, el tipo de tratamiento preoperatorio y el tipo de cirugía (TME, LE).

Las escalas de los cuestionarios sobre función intestinal, continencia fecal y calidad de vida se construirán utilizando los procedimientos estándar dados en los manuales de referencia. Las puntuaciones medias y las desviaciones estándar se estiman para cada administración de los cuestionarios y se informan con un intervalo de confianza del 95%. La tendencia durante el período de estudio se analizará utilizando un modelo mixto lineal generalizado con una distribución gamma.