血小板および組織のcAMP：小児におけるミルリノンの有効性を示す新規バイオマーカー

ミルリノンは、心臓および血管平滑筋に作用部位を持つホスホジエステラーゼ III 型 (PDE3) 阻害剤です。 PDE3 は重要なセカンドメッセンジャー環状アデノシン一リン酸 (cAMP) を加水分解し、PDE3 阻害 (PDE3i) は cAMP の増加を通じて心臓に正の変力効果をもたらします。 PDE3i は血管平滑筋の弛緩を引き起こし、血管拡張を誘発し、同時に心筋の酸素消費量を減少させます。

成人では、長期間の PDE3i は悪性不整脈を引き起こし、突然死のリスクを高めるため、この集団では推奨される治療法ではありません。 しかし、小児心不全（HF）患者では、長期にわたる外来患者のミルリノン点滴が、予期せぬ死亡のリスクを高めることなく、緩和療法または移植への橋渡しとして安全に使用されており、その結果、心不全救急外来の受診や入院が減少し、ニューヨーク心臓協会 (NYHA)/Ross 分類が改善されました。 さらに、短期的な PDE3i (すなわち、 ミルリノン）は、心臓手術後の非代償性心不全を呈する小児に定期的に使用され、成功しています。 心肺バイパスを使用して心臓手術を受ける小児では、心臓手術後 6 ～ 18 時間で心拍数が予測可能に低下します。 この現象は低心拍出量症候群 (LCOS) として知られており、末端臓器機能不全と心停止のリスクを引き起こす頻脈と灌流不良に代表されます。 ミルリノンは、LCOS の予防のために心臓手術後の小児に予防的に使用することが証明されている唯一の薬です。

ミルリノンの標準用量は小児に日常的に使用されていますが、実際の用量反応関係は不明です。 実際、研究者らは、体重に基づいた投与戦略にもかかわらず、患者間の血清ミルリノン濃度に大きなばらつきがあることに気づいた。 投与量におけるこの不確実性は、患者の年齢、大きさ、腎臓の存在論的成熟の違いによって混乱します。 したがって、ミルリノンの用量調整は、尿量、全身血管拡張の程度、血清クレアチニンの変化に基づいて医師によって大きく異なります。 さらに不確実性は、小児集団における生物学的効果（重要な二次メッセンジャー（cAMP）の増加など）を生み出すための最も適切なミルリノン用量を簡単に特定できないことです。

ミルリノンは未変化の薬物として尿中に排泄されるため、腎機能はミルリノンの投与において重要な要素です。 最近発表されたデータは、急性腎障害 (AKI) を患う小児のミルリノン レベルの 73% が治療範囲外であることを示しています。 したがって、子供は不適切なミルリノンの投与に対して特に脆弱です。 現在、AKI は血清クレアチニン (SCr) の増加によって診断されます。 残念ながら、SCr の増加は、AKI が発生してから 3 日後まで起こらない可能性があります。 したがって、ミルリノンで治療されている小児では、AKIが検出されない場合、重大な過剰投与が生じる可能性があります。 ミルリノンは強力な血管拡張薬でもあるため、AKI におけるミルリノンの過剰投与は低血圧を引き起こし、さらに AKI を悪化させる可能性があります。 したがって、ミルリノンを投与されている小児では、AKI の早期発見が特に重要です。 予備データは、AKI患者では治療用以上のミルリノン濃度と尿中AKIバイオマーカーがSCrに先立って増加することを実証している。 この助成金において、研究者らは、組織阻害剤メタロプロテイナーゼおよびインスリン様成長因子結合タンパク質-7（TIMP2xIGFBP7）（SCr増加前）の増加が、血小板cAMPおよび治療以上のミルリノンレベルの増加と相関するかどうかを判定することを提案している。

最適な用量を特定する能力がなければ、小児は臨床的に重要なミルリノンの過剰または過小投与のリスクにさらされており、血行動態の低下や末端臓器の機能不全につながる可能性があります。 ミルリノンに対する臨床反応は依然として用量漸増の決定において最も重要な要素ですが、ミルリノンの投与量を完全に最適化し、薬物関連毒性を最小限に抑えるためには、生物学的ミルリノンの効果を表すバイオマーカーが必要です。 研究者らは最近、ミルリノン治療により、特発性拡張型心筋症の小児では心筋cAMPレベルが上昇し、ホスホランバンのリン酸化が増強されるが、成人では増強されないことを実証した。 さらに、予備データは、血小板 cAMP レベルが組織レベルと相関することを示唆しています。 この研究の目的は、血小板 cAMP レベルが末端器官 (心臓) のミルリノン有効性の循環バイオマーカーとして機能するかどうかを判断し、このバイオマーカーの変化が臨床有効性と相関するかどうかを調査することです。 心臓病を患う小児患者の血小板cAMPレベルを定義することは、ミルリノンの用量漸増に対する個別化されたアプローチの基礎を提供し、ミルリノンの使用から最も恩恵を受ける可能性が高い患者を特定することを可能にするだろう。