血小板和组织 cAMP：米力农对儿童疗效的新型生物标志物

米力农是一种 III 型磷酸二酯酶 (PDE3) 抑制剂，作用于心脏和血管平滑肌。 PDE3 水解关键的第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)，PDE3 抑制 (PDE3i) 通过增加 cAMP 在心脏中产生正性肌力作用。 PDE3i 引起血管平滑肌松弛并诱导血管舒张，同时减少心肌耗氧量。

在成人中，长期使用 PDE3i 会导致恶性心律失常和猝死风险增加，因此不推荐在该人群中进行治疗。 然而，在儿科心力衰竭 (HF) 人群中，长期门诊输注米力农可安全地用作姑息治疗或移植的桥梁，不会增加意外死亡的风险，并减少 HF 急诊就诊和入院率，改进了纽约心脏协会 (NYHA)/Ross 分类。 此外，短期 PDE3i（即 米力农）成功并常规用于心脏手术后出现失代偿性心力衰竭的儿童。 在接受体外循环心脏手术的儿童中，心脏指数在心脏手术后 6 至 18 小时内会出现可预测的下降。 这种现象被称为低心输出量综合征 (LCOS)，其典型特征是心动过速和灌注不良，导致终末器官功能障碍和心脏骤停风险。 米力农是唯一经证实可用于儿童心脏手术后预防 LCOS 的预防性药物。

虽然米力农的标准剂量通常用于儿童，但实际的剂量反应关系尚不清楚。 事实上，研究人员已经注意到，尽管采用了基于体重的给药策略，但患者之间的血清米力农浓度存在显着差异。 患者年龄、大小和肾脏本体成熟度的差异混淆了剂量的这种不确定性。 因此，根据尿量、全身血管舒张程度和血清肌酐的变化，米力农的剂量调整在从业者之间差异很大。 额外的不确定性在于无法轻松确定最合适的米力农剂量以产生生物学效应（例如增加儿科人群的关键第二信使 (cAMP)）。

由于米力农以原形药物从尿液中排出，肾功能是米力农剂量的一个关键因素。 最近公布的数据表明，急性肾损伤 (AKI) 儿童中 73% 的米力农水平超出治疗范围。 因此，儿童特别容易受到米力农剂量不当的影响。 目前，AKI 是通过血清肌酐 (SCr) 升高来诊断的。 不幸的是，SCr 的增加可能要到 AKI 发生后 3 天才会发生。 因此，在接受米力农治疗的儿童中，未检测到的 AKI 将导致显着的过量用药。 由于米力农也是一种有效的血管扩张剂，在 AKI 中过量服用米力农可能会导致低血压 - 并进一步加重 AKI。 因此，早期发现 AKI 对于接受米力农治疗的儿童尤为重要。 初步数据表明，在 AKI 患者的 SCr 之前，超治疗米力农浓度和尿液 AKI 生物标志物增加。 在这笔拨款中，研究人员提议确定组织抑制剂金属蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白 7 (TIMP2xIGFBP7)（在 SCr 增加之前）的增加是否与血小板 cAMP 和超治疗米力农水平增加相关。

在无法确定最佳剂量的情况下，儿童面临临床相关的米力农剂量过量或剂量不足的风险，这可能导致血液动力学受损和终末器官功能障碍。 虽然对米力农的临床反应仍然是剂量滴定决策中最重要的因素，但为了充分优化米力农剂量并最大限度地减少药物相关毒性，需要一种代表米力农生物效应的生物标志物。 研究人员最近证明，米力农治疗会导致患有特发性扩张型心肌病的儿童心肌 cAMP 水平升高和受磷蛋白磷酸化增强，但成人不会。 此外，初步数据表明血小板 cAMP 水平与组织水平相关。 本研究的目的是确定血小板 cAMP 水平是否可以作为终末器官（心脏）米力农疗效的循环生物标志物，并研究该生物标志物的变化是否与临床疗效相关。 确定患有心脏病的儿科患者的血小板 cAMP 水平将为米力农剂量滴定的个性化方法提供基础，并允许识别最有可能从其使用中受益的人群。