Blodplater og vev cAMP: Nye biomarkører for Milrinone-effekt hos barn

Milrinone er en fosfodiesterase type III (PDE3) hemmer med virkningssteder i hjerte- og vaskulær glatt muskulatur. PDE3 hydrolyserer det kritiske sekundære cykliske adenosinmonofosfatet (cAMP), og PDE3-hemming (PDE3i) resulterer i en positiv inotrop effekt i hjertet gjennom en økning i cAMP. PDE3i forårsaker avslapning av den vaskulære glatte muskelen og induserer vasodilatasjon samtidig som den reduserer myokardialt oksygenforbruk.

Hos voksne resulterer langvarig PDE3i i maligne arytmier og økt risiko for plutselig død, og er derfor ikke en anbefalt behandling i denne populasjonen. I den pediatriske hjertesviktpopulasjonen (HF) brukes imidlertid langtids polikliniske milrinoninfusjoner trygt som en palliativ terapi eller som en bro til transplantasjon uten økt risiko for uventede dødsfall, og resulterer i færre HF akuttmottaksbesøk og innleggelser og forbedret New York Heart Association (NYHA)/Ross-klassifisering. I tillegg kan kortsiktig PDE3i (dvs. milrinon) brukes med suksess og rutine hos barn som har dekompensert HF etter hjertekirurgi. Hos barn som gjennomgår hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass er det et forutsigbart fall i hjerteindeks 6 til 18 timer etter hjertekirurgi. Dette fenomenet er kjent som lavt hjertevolumsyndrom (LCOS) og er karakterisert ved takykardi og dårlig perfusjon som resulterer i endeorgandysfunksjon og risiko for hjertestans. Milrinone er det eneste påviste legemidlet for profylaktisk bruk hos barn etter hjertekirurgi for forebygging av LCOS.

Mens standarddosering av milrinon rutinemessig brukes til barn, er det faktiske dose-respons-forholdet ukjent. Faktisk har etterforskerne notert betydelig variasjon i serummilrinonkonsentrasjoner mellom pasienter til tross for vektbaserte doseringsstrategier. Denne usikkerheten i doseringen forvirres av forskjeller i pasientens alder, størrelse og ontologisk modning av nyrene. Milrinondosejusteringer varierer derfor mye blant behandlere basert på urinproduksjon, grad av systemisk vasodilatasjon og en endring i serumkreatinin. Ytterligere usikkerhet ligger i manglende evne til enkelt å identifisere den mest passende milrinondosen for å produsere en biologisk effekt (som en økning i den kritiske sekundære budbringeren, (cAMP) i den pediatriske populasjonen.

Fordi milrinon skilles ut som uendret medikament i urinen, er nyrefunksjonen en kritisk faktor ved dosering av milrinon. Nylig publiserte data viser at 73 % av milrinonnivåene hos barn med akutt nyreskade (AKI) var utenfor det terapeutiske området. Barn er derfor spesielt utsatt for upassende milrinondosering. For tiden er AKI diagnostisert ved en økning i serumkreatinin (SCr). Dessverre kan det hende at økningen i SCr ikke oppstår før 3 dager etter at AKI oppstår. Derfor vil uoppdaget AKI hos barn behandlet med milrinon resultere i betydelig overdosering. Siden milrinon også er en potent vasodilator, kan overskytende dosering av milrinon i AKI føre til hypotensjon - og ytterligere forverring av AKI. Derfor er tidlig påvisning av AKI spesielt viktig hos barn som får milrinon. Foreløpige data viser at supraterapeutiske milrinonkonsentrasjoner og urin-AKI-biomarkører øker i forkant av SCr hos pasienter med AKI. I denne bevilgningen foreslår etterforskerne å bestemme om økninger i vevsinhibitor metalloproteinase og insulinlignende vekstfaktorbindende protein-7 (TIMP2xIGFBP7) (før en økning i SCr) vil korrelere med økt blodplate-cAMP og supraterapeutiske milrinonnivåer.

I mangel av evnen til å identifisere den optimale dosen, er barn i fare for klinisk relevant over- eller underdosering med milrinon som kan føre til hemodynamisk kompromiss og endeorgandysfunksjon. Mens klinisk respons på milrinon fortsatt er den viktigste faktoren i dosetitreringsbeslutninger, er det nødvendig med en biomarkør som er representativ for biologisk milrinoneffekt for å optimalisere doseringen av milrinon fullt ut og minimere legemiddelrelatert toksisitet. Etterforskerne demonstrerte nylig at behandling med milrinon resulterer i økte myokardiale cAMP-nivåer og økt fosfolamban-fosforylering hos barn, men ikke hos voksne, med idiopatisk utvidet kardiomyopati. I tillegg tyder foreløpige data på at blodplate-cAMP-nivåer korrelerer med vevsnivåer. Hensikten med denne studien er å bestemme om blodplate-cAMP-nivåer kan tjene som en sirkulerende biomarkør for effekt av endeorgan (hjerte) milrinon, og undersøke om endringer i denne biomarkøren korrelerer med klinisk effekt. Å definere blodplate-cAMP-nivåer hos pediatriske pasienter med hjertesykdom vil gi grunnlaget for en personlig tilnærming til milrinondosetitrering og muliggjøre identifisering av de som mest sannsynlig vil ha nytte av bruken.