Bloedplaatjes- en weefselcAMP: nieuwe biomarkers van de werkzaamheid van milrinon bij kinderen

Milrinon is een fosfodiësterase type III (PDE3)-remmer met werkingsplaatsen in cardiale en vasculaire gladde spieren. PDE3 hydrolyseert het kritische second messenger cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), en PDE3-remming (PDE3i) resulteert in een positief inotroop effect in het hart door een toename van cAMP. PDE3i veroorzaakt relaxatie van de vasculaire gladde spieren en induceert vasodilatatie, terwijl tegelijkertijd het zuurstofverbruik van het myocard wordt verminderd.

Bij volwassenen resulteert PDE3i op lange termijn in kwaadaardige aritmieën en een verhoogd risico op plotseling overlijden en is daarom geen aanbevolen behandeling bij deze populatie. In de pediatrische populatie met hartfalen (HF) worden langdurige poliklinische milrinon-infusies echter veilig gebruikt als palliatieve therapie of als overbrugging naar transplantatie zonder een verhoogd risico op onverwacht overlijden, en resulteren in minder bezoeken en opnames op de spoedeisende hulp van HF en verbeterde New York Heart Association (NYHA)/Ross-classificatie. Bovendien kan PDE3i op korte termijn (d.w.z. milrinon) wordt met succes en routinematig gebruikt bij kinderen met gedecompenseerde HF na een hartoperatie. Bij kinderen die een hartoperatie met cardiopulmonale bypass ondergaan, is er een voorspelbare daling van de cardiale index 6 tot 18 uur na de hartoperatie. Dit fenomeen staat bekend als het lage cardiale outputsyndroom (LCOS) en wordt gekenmerkt door tachycardie en slechte perfusie, resulterend in eindorgaandisfunctie en risico op hartstilstand. Milrinon is het enige bewezen geneesmiddel voor profylactisch gebruik bij kinderen na een hartoperatie ter preventie van LCOS.

Hoewel de standaarddosering van milrinon routinematig wordt gebruikt bij kinderen, is de werkelijke dosis-responsrelatie onbekend. De onderzoekers hebben inderdaad significante variabiliteit in serummilrinonconcentraties tussen patiënten opgemerkt, ondanks op gewicht gebaseerde doseringsstrategieën. Deze onzekerheid in de dosering wordt vertroebeld door verschillen in leeftijd, grootte en ontologische rijping van de nieren. Dosisaanpassingen van milrinon variëren daarom sterk tussen artsen op basis van urineproductie, mate van systemische vasodilatatie en een verandering in serumcreatinine. Bijkomende onzekerheid bestaat in het onvermogen om gemakkelijk de meest geschikte dosis milrinon te identificeren om een ​​biologisch effect te produceren (zoals een toename van de kritische secundaire boodschapper (cAMP) bij pediatrische patiënten.

Omdat milrinon als onveranderd geneesmiddel in de urine wordt uitgescheiden, is de nierfunctie een kritische factor bij de dosering van milrinon. Recent gepubliceerde gegevens tonen aan dat 73% van de milrinonspiegels bij kinderen met acuut nierletsel (AKI) buiten het therapeutische bereik lagen. Kinderen zijn dus bijzonder kwetsbaar voor ongepaste dosering van milrinon. Momenteel wordt AKI gediagnosticeerd door een toename van serumcreatinine (SCr). Helaas kan de toename van SCr pas 3 dagen na het optreden van AKI optreden. Bij kinderen die met milrinon worden behandeld, zou niet-gedetecteerde AKI dus leiden tot een aanzienlijke overdosering. Aangezien milrinon ook een krachtige vasodilatator is, kan een te hoge dosering van milrinon bij AKI leiden tot hypotensie - en verdere verergering van AKI. Daarom is vroege detectie van AKI vooral belangrijk bij kinderen die milrinon krijgen. Voorlopige gegevens tonen aan dat supratherapeutische milrinonconcentraties en AKI-biomarkers in de urine toenemen voorafgaand aan SCr bij patiënten met AKI. In deze subsidie ​​stellen de onderzoekers voor om te bepalen of verhogingen van weefselremmer metalloproteïnase en insuline-achtige groeifactorbindende proteïne-7 (TIMP2xIGFBP7) (voorafgaand aan een verhoging van SCr) zullen correleren met verhoogde cAMP- en supratherapeutische milrinonspiegels in bloedplaatjes.

Bij gebrek aan het vermogen om de optimale dosis te bepalen, lopen kinderen het risico op klinisch relevante over- of onderdosering van milrinon, wat kan leiden tot hemodynamische problemen en disfunctie van eindorganen. Hoewel de klinische respons op milrinon de belangrijkste factor blijft bij beslissingen over dosistitratie, is er, om de dosering van milrinon volledig te optimaliseren en geneesmiddelgerelateerde toxiciteit te minimaliseren, een biomarker nodig die representatief is voor het biologische milrinoneffect. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat behandeling met milrinon resulteert in verhoogde myocardiale cAMP-niveaus en verhoogde fosfolamban-fosforylering bij kinderen, maar niet bij volwassenen, met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. Bovendien suggereren voorlopige gegevens dat cAMP-niveaus in bloedplaatjes correleren met weefselniveaus. Het doel van deze studie is om te bepalen of de cAMP-niveaus van bloedplaatjes kunnen dienen als een circulerende biomarker voor de werkzaamheid van eindorgaan (cardiale) milrinon, en om te onderzoeken of veranderingen in deze biomarker correleren met klinische werkzaamheid. Het definiëren van cAMP-niveaus van bloedplaatjes bij pediatrische patiënten met hartaandoeningen zou de basis vormen voor een gepersonaliseerde benadering van dosistitratie van milrinon en identificatie mogelijk maken van degenen die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij het gebruik ervan.