AMPc plaquettaire et tissulaire : nouveaux biomarqueurs de l'efficacité de la milrinone chez les enfants

La milrinone est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type III (PDE3) avec des sites d'action dans les muscles lisses cardiaques et vasculaires. La PDE3 hydrolyse le second messager critique, l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), et l'inhibition de la PDE3 (PDE3i) entraîne un effet inotrope positif dans le cœur grâce à une augmentation de l'AMPc. La PDE3i provoque la relaxation du muscle lisse vasculaire et induit une vasodilatation tout en réduisant simultanément la consommation d'oxygène du myocarde.

Chez les adultes, la PDE3i à long terme entraîne des arythmies malignes et un risque accru de mort subite, et n'est donc pas un traitement recommandé dans cette population. Cependant, dans la population pédiatrique d'insuffisance cardiaque (IC), les perfusions de milrinone à long terme en ambulatoire sont utilisées en toute sécurité comme traitement palliatif ou comme passerelle vers une greffe sans risque accru de décès inattendus, et entraînent moins de visites et d'admissions aux urgences pour IC et amélioration de la classification de la New York Heart Association (NYHA)/Ross. De plus, la PDE3i à court terme (c'est-à-dire milrinone) est utilisé avec succès et en routine chez les enfants présentant une IC décompensée suite à une chirurgie cardiaque. Chez les enfants subissant une chirurgie cardiaque avec pontage cardiopulmonaire, il y a une chute prévisible de l'index cardiaque 6 à 18 heures après la chirurgie cardiaque. Ce phénomène est connu sous le nom de syndrome de faible débit cardiaque (LCOS) et se caractérise par une tachycardie et une mauvaise perfusion entraînant un dysfonctionnement des organes cibles et un risque d'arrêt cardiaque. La milrinone est le seul médicament éprouvé pour une utilisation prophylactique chez les enfants après une chirurgie cardiaque pour la prévention du LCOS.

Alors que la posologie standard de milrinone est couramment utilisée chez les enfants, la relation dose-réponse réelle est inconnue. En effet, les chercheurs ont noté une variabilité significative des concentrations sériques de milrinone entre les patients malgré les stratégies de dosage basées sur le poids. Cette incertitude dans le dosage est confondue par les différences d'âge, de taille et de maturation ontologique des reins des patients. Les ajustements de dose de milrinone varient donc considérablement d'un praticien à l'autre en fonction de la production d'urine, du degré de vasodilatation systémique et d'un changement de la créatinine sérique. Une incertitude supplémentaire réside dans l'incapacité d'identifier facilement la dose de milrinone la plus appropriée pour produire un effet biologique (tel qu'une augmentation du messager secondaire critique (AMPc) dans la population pédiatrique.

Étant donné que la milrinone est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, la fonction rénale est un facteur critique dans le dosage de la milrinone. Des données récemment publiées démontrent que 73 % des taux de milrinone chez les enfants atteints d'insuffisance rénale aiguë (IRA) se situaient en dehors de la plage thérapeutique. Ainsi, les enfants sont particulièrement vulnérables à un dosage inapproprié de la milrinone. Actuellement, l'IRA est diagnostiquée par une augmentation de la créatinine sérique (SCr). Malheureusement, l'augmentation du SCr peut ne se produire que 3 jours après l'apparition de l'IRA. Ainsi, chez les enfants traités par la milrinone, une IRA non détectée entraînerait un surdosage important. Étant donné que la milrinone est également un puissant vasodilatateur, une dose excessive de milrinone dans l'IRA pourrait entraîner une hypotension - et une exacerbation supplémentaire de l'IRA. Par conséquent, la détection précoce de l'IRA est particulièrement importante chez les enfants recevant de la milrinone. Les données préliminaires démontrent que les concentrations suprathérapeutiques de milrinone et les biomarqueurs urinaires d'IRA augmentent avant la RC chez les patients atteints d'IRA. Dans cette subvention, les chercheurs proposent de déterminer si les augmentations de la métalloprotéinase inhibitrice tissulaire et de la protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline-7 (TIMP2xIGFBP7) (avant une augmentation du SCr) seront corrélées à l'augmentation des taux d'AMPc plaquettaire et de milrinone supra-thérapeutique.

En l'absence de capacité à identifier la dose optimale, les enfants sont à risque de surdosage ou de sous-dosage cliniquement pertinent de milrinone pouvant entraîner une atteinte hémodynamique et un dysfonctionnement des organes cibles. Alors que la réponse clinique à la milrinone reste le facteur le plus important dans les décisions de titration de la dose, afin d'optimiser pleinement le dosage de la milrinone et de minimiser la toxicité liée au médicament, un biomarqueur représentatif de l'effet biologique de la milrinone est nécessaire. Les enquêteurs ont récemment démontré que le traitement à la milrinone entraînait une augmentation des taux d'AMPc myocardique et une augmentation de la phosphorylation des phospholambans chez les enfants, mais pas chez les adultes, atteints de cardiomyopathie dilatée idiopathique. De plus, des données préliminaires suggèrent que les taux d'AMPc plaquettaire sont en corrélation avec les taux tissulaires. Le but de cette étude est de déterminer si les taux d'AMPc plaquettaire peuvent servir de biomarqueur circulant pour l'efficacité de la milrinone dans les organes terminaux (cardiaques) et d'étudier si les modifications de ce biomarqueur sont en corrélation avec l'efficacité clinique. La définition des taux d'AMPc plaquettaire chez les patients pédiatriques atteints de maladies cardiaques fournirait la base d'une approche personnalisée de la titration de la dose de milrinone et permettrait d'identifier les personnes les plus susceptibles de bénéficier de son utilisation.