Тромбоцитарный и тканевой цАМФ: новые биомаркеры эффективности милринона у детей

Милринон является ингибитором фосфодиэстеразы типа III (ФДЭ3) с участками действия в гладких мышцах сердца и сосудов. ФДЭ3 гидролизует важный вторичный мессенджер циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а ингибирование ФДЭ3 (ФДЭ3i) приводит к положительному инотропному эффекту в сердце за счет увеличения цАМФ. PDE3i вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и вызывает вазодилатацию при одновременном снижении потребления кислорода миокардом.

У взрослых длительный прием ФДЭ3и приводит к злокачественным аритмиям и повышенному риску внезапной смерти, и поэтому не рекомендуется в этой популяции. Однако в педиатрической популяции с сердечной недостаточностью (СН) длительные амбулаторные инфузии милринона безопасно используются в качестве паллиативной терапии или в качестве перехода к трансплантации без повышенного риска неожиданной смерти и приводят к меньшему количеству посещений и госпитализаций в отделениях неотложной помощи при СН и улучшенная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)/Росса. Кроме того, краткосрочный PDE3i (т.е. милринон) успешно и рутинно используется у детей с декомпенсированной СН после операции на сердце. У детей, перенесших операцию на сердце с искусственным кровообращением, наблюдается предсказуемое снижение сердечного индекса через 6–18 часов после операции на сердце. Это явление известно как синдром низкого сердечного выброса (LCOS) и характеризуется тахикардией и плохой перфузией, что приводит к дисфункции органов-мишеней и риску остановки сердца. Милринон является единственным проверенным препаратом для профилактического применения у детей после кардиохирургических вмешательств для предотвращения LCOS.

В то время как стандартная дозировка милринона обычно используется у детей, фактическая зависимость доза-реакция неизвестна. Действительно, исследователи отметили значительную вариабельность концентрации милринона в сыворотке между пациентами, несмотря на стратегии дозирования, основанные на весе. Эта неопределенность в дозировке смешивается с различиями в возрасте пациентов, размере и онтологическом созревании почек. Таким образом, корректировка дозы милринона широко варьируется среди практикующих врачей в зависимости от диуреза, степени системной вазодилатации и изменения уровня креатинина в сыворотке. Дополнительная неопределенность связана с невозможностью легко определить наиболее подходящую дозу милринона для получения биологического эффекта (например, увеличения критического вторичного мессенджера (цАМФ) у детей).

Поскольку милринон выводится в неизмененном виде с мочой, функция почек является критическим фактором при дозировании милринона. Недавно опубликованные данные показывают, что 73% уровней милринона у детей с острой почечной недостаточностью (ОПН) находились за пределами терапевтического диапазона. Таким образом, дети особенно уязвимы к неправильному дозированию милринона. В настоящее время ОПП диагностируют по повышению уровня креатинина в сыворотке крови (СКр). К сожалению, увеличение SCr может произойти только через 3 дня после возникновения ОПП. Таким образом, у детей, получающих милринон, невыявленный ОПП может привести к значительной передозировке. Поскольку милринон также является мощным сосудорасширяющим средством, избыточная доза милринона при ОПП может привести к гипотензии и дальнейшему обострению ОПП. Поэтому раннее выявление ОПП особенно важно у детей, получающих милринон. Предварительные данные показывают, что сверхтерапевтические концентрации милринона и биомаркеры ОПП в моче увеличиваются до SCr у пациентов с ОПП. В этом гранте исследователи предлагают определить, будет ли увеличение активности металлопротеиназы, ингибитора тканей, и белка-7, связывающего инсулиноподобный фактор роста (TIMP2xIGFBP7) (до увеличения SCr), с повышением уровня цАМФ тромбоцитов и сверхтерапевтических уровней милринона.

При отсутствии возможности определить оптимальную дозу дети подвержены риску клинически значимой избыточной или недостаточной дозы милринона, что может привести к нарушению гемодинамики и дисфункции органов-мишеней. В то время как клинический ответ на милринон остается наиболее важным фактором при принятии решения о титровании дозы, для полной оптимизации дозирования милринона и минимизации токсичности, связанной с лекарственным средством, необходим биомаркер, отражающий биологический эффект милринона. Исследователи недавно продемонстрировали, что лечение милриноном приводит к повышению уровня цАМФ в миокарде и увеличению фосфорилирования фосфоламбана у детей, но не у взрослых, с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Кроме того, предварительные данные свидетельствуют о том, что уровни цАМФ в тромбоцитах коррелируют с уровнями в тканях. Цель этого исследования — определить, могут ли уровни цАМФ в тромбоцитах служить циркулирующим биомаркером эффективности милринона в органах-мишенях (сердечных), и выяснить, коррелируют ли изменения этого биомаркера с клинической эффективностью. Определение уровня цАМФ в тромбоцитах у детей с заболеваниями сердца послужит основой для индивидуального подхода к титрованию дозы милринона и позволит выявить тех, у кого его использование принесет наибольшую пользу.