AMPc plaquetario y tisular: nuevos biomarcadores de la eficacia de la milrinona en niños

La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III (PDE3) con sitios de acción en el músculo liso cardíaco y vascular. La PDE3 hidroliza el segundo mensajero crítico monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y la inhibición de la PDE3 (PDE3i) da como resultado un efecto inotrópico positivo en el corazón a través de un aumento en el cAMP. La PDE3i provoca la relajación del músculo liso vascular e induce la vasodilatación al mismo tiempo que reduce el consumo de oxígeno del miocardio.

En adultos, la PDE3i a largo plazo produce arritmias malignas y un mayor riesgo de muerte súbita y, por lo tanto, no es una terapia recomendada en esta población. Sin embargo, en la población pediátrica con insuficiencia cardíaca (IC), las infusiones de milrinona para pacientes ambulatorios a largo plazo se utilizan de forma segura como terapia paliativa o como un puente para el trasplante sin un mayor riesgo de muertes inesperadas, y dan como resultado menos visitas al departamento de urgencias y admisiones por IC. mejor clasificación de la New York Heart Association (NYHA)/Ross. Además, la PDE3i a corto plazo (es decir, milrinona) se usa con éxito y de forma rutinaria en niños que presentan IC descompensada después de una cirugía cardíaca. En los niños sometidos a cirugía cardíaca con derivación cardiopulmonar, existe una caída predecible del índice cardíaco de 6 a 18 horas después de la cirugía cardíaca. Este fenómeno se conoce como síndrome de gasto cardíaco bajo (SBGC) y se caracteriza por taquicardia y mala perfusión que dan como resultado una disfunción de órganos diana y riesgo de paro cardíaco. La milrinona es el único fármaco probado para uso profiláctico en niños después de una cirugía cardíaca para la prevención del SBGC.

Si bien la dosis estándar de milrinona se usa habitualmente en niños, se desconoce la relación dosis-respuesta real. De hecho, los investigadores han observado una variabilidad significativa en las concentraciones séricas de milrinona entre pacientes a pesar de las estrategias de dosificación basadas en el peso. Esta incertidumbre en la dosificación se confunde con las diferencias en la edad del paciente, el tamaño y la maduración ontológica de los riñones. Los ajustes de dosis de milrinona, por lo tanto, varían ampliamente entre los médicos en función de la producción de orina, el grado de vasodilatación sistémica y un cambio en la creatinina sérica. La incertidumbre adicional reside en la incapacidad de identificar fácilmente la dosis de milrinona más adecuada para producir un efecto biológico (como un aumento en el mensajero secundario crítico (cAMP) en la población pediátrica).

Debido a que la milrinona se excreta como fármaco inalterado en la orina, la función renal es un factor crítico en la dosificación de milrinona. Los datos publicados recientemente demuestran que el 73 % de los niveles de milrinona en niños con lesión renal aguda (IRA) estaban fuera del rango terapéutico. Por lo tanto, los niños son particularmente vulnerables a las dosis inadecuadas de milrinona. Actualmente, la LRA se diagnostica por un aumento de la creatinina sérica (Crs). Desafortunadamente, es posible que el aumento en la SCr no ocurra hasta 3 días después de que ocurra la LRA. Por lo tanto, en niños tratados con milrinona, la LRA no detectada daría lugar a una sobredosificación significativa. Dado que la milrinona también es un potente vasodilatador, la dosificación excesiva de milrinona en la LRA podría provocar hipotensión y una mayor exacerbación de la LRA. Por lo tanto, la detección temprana de AKI es especialmente importante en niños que reciben milrinona. Los datos preliminares demuestran que las concentraciones supraterapéuticas de milrinona y los biomarcadores de LRA urinaria aumentan antes que la CrS en pacientes con LRA. En esta subvención, los investigadores proponen determinar si los aumentos en la metaloproteinasa inhibidora tisular y la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (TIMP2xIGFBP7) (antes de un aumento en la SCr) se correlacionarán con el aumento de los niveles de cAMP plaquetario y de milrinona supraterapéutica.

En ausencia de la capacidad de identificar la dosis óptima, los niños corren el riesgo de una sobredosificación o una subdosificación clínicamente relevante de milrinona que puede conducir a un compromiso hemodinámico y disfunción de órganos diana. Si bien la respuesta clínica a la milrinona sigue siendo el factor más importante en las decisiones de titulación de la dosis, para optimizar por completo la dosificación de la milrinona y minimizar la toxicidad relacionada con el fármaco, se necesita un biomarcador representativo del efecto biológico de la milrinona. Los investigadores demostraron recientemente que el tratamiento con milrinona da como resultado un aumento de los niveles de cAMP en el miocardio y una mayor fosforilación de fosfolambano en niños, pero no en adultos, con miocardiopatía dilatada idiopática. Además, los datos preliminares sugieren que los niveles de AMPc plaquetario se correlacionan con los niveles tisulares. El propósito de este estudio es determinar si los niveles de AMPc plaquetario pueden servir como un biomarcador circulante para la eficacia de la milrinona en órganos diana (cardíacos) e investigar si los cambios en este biomarcador se correlacionan con la eficacia clínica. La definición de los niveles de AMPc plaquetario en pacientes pediátricos con enfermedades cardíacas proporcionaría la base para un enfoque personalizado para la titulación de la dosis de milrinona y permitiría identificar a los que tienen más probabilidades de beneficiarse de su uso.