CAMP de Plaquetas e Tecidos: Novos Biomarcadores da Eficácia da Milrinona em Crianças

A milrinona é um inibidor da fosfodiesterase tipo III (PDE3) com locais de ação no músculo liso cardíaco e vascular. A PDE3 hidrolisa o segundo mensageiro monofosfato de adenosina cíclico crítico (cAMP), e a inibição da PDE3 (PDE3i) resulta em um efeito inotrópico positivo no coração através de um aumento no cAMP. A PDE3i causa relaxamento do músculo liso vascular e induz vasodilatação, ao mesmo tempo em que reduz o consumo de oxigênio pelo miocárdio.

Em adultos, a PDE3i de longo prazo resulta em arritmias malignas e aumento do risco de morte súbita e, portanto, não é uma terapia recomendada nessa população. No entanto, na população pediátrica com Insuficiência Cardíaca (IC), as infusões de milrinona ambulatoriais de longo prazo são usadas com segurança como terapia paliativa ou como uma ponte para o transplante sem aumento do risco de mortes inesperadas e resulta em menos visitas e internações de emergência por IC e melhorou a classificação da New York Heart Association (NYHA)/Ross. Além disso, PDE3i de curto prazo (ou seja, milrinone) é usado rotineiramente com sucesso em crianças com IC descompensada após cirurgia cardíaca. Em crianças submetidas a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, há uma queda previsível no índice cardíaco 6 a 18 horas após a cirurgia cardíaca. Esse fenômeno é conhecido como síndrome de baixo débito cardíaco (LCOS) e é caracterizado por taquicardia e má perfusão, resultando em disfunção de órgãos-alvo e risco de parada cardíaca. A milrinona é o único medicamento comprovado para uso profilático em crianças após cirurgia cardíaca para a prevenção de LCOS.

Embora a dosagem padrão de milrinona seja usada rotineiramente em crianças, a relação dose-resposta real é desconhecida. De fato, os investigadores observaram uma variabilidade significativa nas concentrações séricas de milrinona entre os pacientes, apesar das estratégias de dosagem baseadas no peso. Esta incerteza na dosagem é confundida por diferenças na idade do paciente, tamanho e maturação ontológica dos rins. Os ajustes de dose de milrinona, portanto, variam amplamente entre os médicos com base na produção de urina, grau de vasodilatação sistêmica e alteração na creatinina sérica. A incerteza adicional reside na incapacidade de identificar facilmente a dose de milrinona mais apropriada para produzir um efeito biológico (como um aumento no mensageiro secundário crítico, (cAMP) na população pediátrica.

Como a milrinona é excretada como fármaco inalterado na urina, a função renal é um fator crítico na dosagem de milrinona. Dados publicados recentemente demonstram que 73% dos níveis de milrinona em crianças com lesão renal aguda (LRA) estavam fora da faixa terapêutica. Assim, as crianças são particularmente vulneráveis ​​à dosagem inadequada de milrinona. Atualmente, a IRA é diagnosticada pelo aumento da creatinina sérica (SCr). Infelizmente, o aumento da SCr pode não ocorrer até 3 dias após a ocorrência da LRA. Assim, em crianças tratadas com milrinona, LRA não detectada resultaria em superdosagem significativa. Como a milrinona também é um vasodilatador potente, a dosagem excessiva de milrinona na IRA pode levar à hipotensão - e exacerbação adicional da IRA. Portanto, a detecção precoce de LRA é especialmente importante em crianças recebendo milrinona. Dados preliminares demonstram que as concentrações supraterapêuticas de milrinona e os biomarcadores urinários de IRA aumentam antes da SCr em pacientes com IRA. Nesta concessão, os investigadores propõem determinar se os aumentos na metaloproteinase inibidora de tecidos e na proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (TIMP2xIGFBP7) (antes de um aumento na SCr) se correlacionam com o aumento de cAMP plaquetário e níveis supraterapêuticos de milrinona.

Na ausência da capacidade de identificar a dose ideal, as crianças correm o risco de superdosagem ou subdosagem clinicamente relevante de milrinona, o que pode levar a comprometimento hemodinâmico e disfunção de órgãos-alvo. Embora a resposta clínica à milrinona continue sendo o fator mais importante nas decisões de titulação da dose, para otimizar totalmente a dosagem de milrinona e minimizar a toxicidade relacionada ao medicamento, é necessário um biomarcador representativo do efeito biológico da milrinona. Os investigadores demonstraram recentemente que o tratamento com milrinona resulta em aumento dos níveis de cAMP miocárdico e aumento da fosforilação da fosfolambam em crianças, mas não em adultos, com cardiomiopatia dilatada idiopática. Além disso, dados preliminares sugerem que os níveis plaquetários de cAMP se correlacionam com os níveis teciduais. O objetivo deste estudo é determinar se os níveis de cAMP plaquetário podem servir como um biomarcador circulante para a eficácia da milrinona no órgão final (cardíaco) e investigar se as alterações neste biomarcador se correlacionam com a eficácia clínica. A definição dos níveis de cAMP plaquetário em pacientes pediátricos com doença cardíaca forneceria a base para uma abordagem personalizada para a titulação da dose de milrinona e permitiria a identificação daqueles com maior probabilidade de se beneficiar de seu uso.