Thrombozyten- und Gewebe-cAMP: Neuartige Biomarker für die Wirksamkeit von Milrinon bei Kindern

Milrinon ist ein Phosphodiesterase-Typ-III-Hemmer (PDE3) mit Wirkorten in der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur. PDE3 hydrolysiert den wichtigen sekundären Botenstoff zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), und die PDE3-Hemmung (PDE3i) führt zu einer positiv inotropen Wirkung im Herzen durch einen Anstieg von cAMP. PDE3i bewirkt eine Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und induziert eine Vasodilatation, während gleichzeitig der myokardiale Sauerstoffverbrauch reduziert wird.

Bei Erwachsenen führt eine langfristige PDE3i zu bösartigen Arrhythmien und einem erhöhten Risiko eines plötzlichen Todes und ist daher keine empfohlene Therapie für diese Bevölkerungsgruppe. Bei pädiatrischer Herzinsuffizienz (HF) werden langfristige ambulante Milrinoninfusionen jedoch sicher als Palliativtherapie oder als Überbrückung zur Transplantation eingesetzt, ohne dass das Risiko unerwarteter Todesfälle steigt, und führen zu weniger Besuchen und Einweisungen in die Notfallambulanz bei Herzinsuffizienz verbesserte New York Heart Association (NYHA)/Ross-Klassifizierung. Darüber hinaus ist kurzfristiges PDE3i (d. h. Milrinon) wird erfolgreich und routinemäßig bei Kindern mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach einer Herzoperation eingesetzt. Bei Kindern, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen, kommt es 6 bis 18 Stunden nach der Herzoperation zu einem vorhersehbaren Abfall des Herzindex. Dieses Phänomen ist als Low-Cardiac-Output-Syndrom (LCOS) bekannt und äußert sich durch Tachykardie und schlechte Durchblutung, was zu einer Funktionsstörung der Endorgane und dem Risiko eines Herzstillstands führt. Milrinon ist das einzige bewährte Medikament zur prophylaktischen Anwendung bei Kindern nach einer Herzoperation zur Vorbeugung von LCOS.

Während bei Kindern routinemäßig die Standarddosierung von Milrinon angewendet wird, ist die tatsächliche Dosis-Wirkungs-Beziehung unbekannt. Tatsächlich haben die Forscher trotz gewichtsbasierter Dosierungsstrategien erhebliche Schwankungen der Serummilrinonkonzentrationen zwischen Patienten festgestellt. Diese Unsicherheit bei der Dosierung wird durch Unterschiede im Alter, der Größe und der ontologischen Reifung der Nieren der Patienten verfälscht. Daher variieren die Anpassungen der Milrinon-Dosis stark zwischen den Ärzten und basieren auf der Urinausscheidung, dem Grad der systemischen Vasodilatation und einer Veränderung des Serumkreatinins. Zusätzliche Unsicherheit entsteht durch die Unfähigkeit, die am besten geeignete Milrinon-Dosis zur Erzielung einer biologischen Wirkung (z. B. einer Erhöhung des kritischen sekundären Botenstoffs (cAMP)) in der pädiatrischen Bevölkerung nicht einfach zu ermitteln.

Da Milrinon als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden wird, ist die Nierenfunktion ein entscheidender Faktor bei der Dosierung von Milrinon. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigen, dass 73 % der Milrinonspiegel bei Kindern mit akuter Nierenschädigung (AKI) außerhalb des therapeutischen Bereichs lagen. Daher sind Kinder besonders anfällig für eine falsche Dosierung von Milrinon. Derzeit wird AKI durch einen Anstieg des Serumkreatinins (SCr) diagnostiziert. Leider kann es sein, dass der SCr-Anstieg erst 3 Tage nach Auftreten von AKI auftritt. Daher würde bei Kindern, die mit Milrinon behandelt werden, ein unentdeckter AKI zu einer erheblichen Überdosierung führen. Da Milrinon auch ein starker Vasodilatator ist, könnte eine übermäßige Milrinondosierung bei AKI zu Hypotonie und einer weiteren Verschlimmerung des AKI führen. Daher ist die Früherkennung von AKI besonders wichtig bei Kindern, die Milrinon erhalten. Vorläufige Daten zeigen, dass supratherapeutische Milrinonkonzentrationen und AKI-Biomarker im Urin bei Patienten mit AKI im Vorfeld der SCr ansteigen. In diesem Zuschuss schlagen die Forscher vor, festzustellen, ob ein Anstieg der Gewebeinhibitor-Metalloproteinase und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins 7 (TIMP2xIGFBP7) (vor einem Anstieg von SCr) mit erhöhten Blutplättchen-cAMP- und supratherapeutischen Milrinonspiegeln korreliert.

Wenn die optimale Dosis nicht ermittelt werden kann, besteht bei Kindern das Risiko einer klinisch relevanten Über- oder Unterdosierung von Milrinon, die zu hämodynamischen Beeinträchtigungen und Funktionsstörungen der Endorgane führen kann. Während das klinische Ansprechen auf Milrinon nach wie vor der wichtigste Faktor bei Entscheidungen zur Dosistitration ist, ist zur vollständigen Optimierung der Milrinon-Dosierung und Minimierung der arzneimittelbedingten Toxizität ein Biomarker erforderlich, der die biologische Milrinon-Wirkung repräsentiert. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass die Behandlung mit Milrinon bei Kindern mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie zu erhöhten myokardialen cAMP-Spiegeln und einer verstärkten Phospholamban-Phosphorylierung führt, nicht jedoch bei Erwachsenen. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten darauf hin, dass die cAMP-Werte der Blutplättchen mit den Gewebewerten korrelieren. Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die cAMP-Spiegel der Blutplättchen als zirkulierender Biomarker für die Wirksamkeit von Milrinon im Endorgan (Herz) dienen können, und zu untersuchen, ob Veränderungen dieses Biomarkers mit der klinischen Wirksamkeit korrelieren. Die Definition der Thrombozyten-cAMP-Spiegel bei pädiatrischen Patienten mit Herzerkrankungen würde die Grundlage für einen personalisierten Ansatz zur Titration der Milrinon-Dosis bilden und die Identifizierung derjenigen ermöglichen, die am wahrscheinlichsten von der Anwendung profitieren.