Trombocyt- och vävnads-cAMP: Nya biomarkörer för Milrinone-effekt hos barn

Milrinone är en fosfodiesteras typ III (PDE3)-hämmare med verkningsställen i hjärt- och vaskulär glatt muskulatur. PDE3 hydrolyserar det kritiska andra budbärarens cykliska adenosinmonofosfat (cAMP), och PDE3-hämning (PDE3i) resulterar i en positiv inotrop effekt i hjärtat genom en ökning av cAMP. PDE3i orsakar avslappning av den vaskulära glatta muskulaturen och inducerar vasodilatation samtidigt som det minskar myokardial syreförbrukning.

Hos vuxna resulterar långvarig PDE3i i maligna arytmier och en ökad risk för plötslig död, och är därför inte en rekommenderad behandling för denna population. I den pediatriska hjärtsviktspopulationen (HF) används dock långvariga polikliniska milrinoninfusioner säkert som en palliativ terapi eller som en brygga till transplantation utan ökad risk för oväntade dödsfall, och resulterar i färre HF-akutbesök och inläggningar och förbättrad New York Heart Association (NYHA)/Ross-klassificering. Dessutom kan kortsiktiga PDE3i (dvs. milrinon) används framgångsrikt och rutinmässigt till barn som uppvisar dekompenserad HF efter hjärtkirurgi. Hos barn som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass sker ett förutsägbart fall i hjärtindex 6 till 18 timmar efter hjärtkirurgi. Detta fenomen är känt som lågt hjärtminutvolymsyndrom (LCOS) och kännetecknas av takykardi och dålig perfusion som resulterar i end-organ dysfunktion och risk för hjärtstillestånd. Milrinone är det enda beprövade läkemedlet för profylaktisk användning hos barn efter hjärtkirurgi för att förebygga LCOS.

Medan standarddosering av milrinon rutinmässigt används till barn, är det faktiska dos-responssambandet okänt. Utredarna har faktiskt noterat betydande variationer i serummilrinonkoncentrationer mellan patienter trots viktbaserade doseringsstrategier. Denna osäkerhet i doseringen förvirras av skillnader i patientålder, storlek och ontologisk mognad av njurarna. Dosjusteringar av milrinon varierar därför mycket mellan utövare baserat på urinproduktion, grad av systemisk vasodilatation och en förändring i serumkreatinin. Ytterligare osäkerhet ligger i oförmågan att enkelt identifiera den mest lämpliga milrinondosen för att producera en biologisk effekt (såsom en ökning av den kritiska sekundära budbäraren, (cAMP) i den pediatriska populationen.

Eftersom milrinon utsöndras som oförändrat läkemedel i urinen är njurfunktionen en kritisk faktor vid doseringen av milrinon. Nyligen publicerade data visar att 73 % av milrinonnivåerna hos barn med akut njurskada (AKI) låg utanför det terapeutiska intervallet. Således är barn särskilt utsatta för olämplig milrinondosering. För närvarande diagnostiseras AKI av en ökning av serumkreatinin (SCr). Tyvärr kan ökningen av SCr inte inträffa förrän 3 dagar efter att AKI inträffade. Hos barn som behandlats med milrinon skulle således oupptäckt AKI resultera i betydande överdosering. Eftersom milrinon också är en potent vasodilator kan överdosering av milrinon vid AKI leda till hypotoni - och ytterligare förvärring av AKI. Därför är tidig upptäckt av AKI särskilt viktig hos barn som får milrinon. Preliminära data visar att supraterapeutiska milrinonkoncentrationer och urinära AKI-biomarkörer ökar före SCr hos patienter med AKI. I detta anslag föreslår utredarna att fastställa om ökningar av vävnadshämmare metalloproteinas och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-7 (TIMP2xIGFBP7) (före en ökning av SCr) kommer att korrelera med ökad blodplätts-cAMP och supraterapeutiska milrinonnivåer.

I avsaknad av förmågan att identifiera den optimala dosen riskerar barn att få kliniskt relevanta över- eller underdoseringar med milrinon, vilket kan leda till hemodynamisk kompromiss och slutorgandysfunktion. Medan klinisk respons på milrinon fortfarande är den viktigaste faktorn i beslut om dostitrering, behövs en biomarkör som representerar biologisk milrinoneffekt för att helt optimera doseringen av milrinon och minimera läkemedelsrelaterad toxicitet. Utredarna visade nyligen att behandling med milrinon resulterar i ökade myokardiella cAMP-nivåer och förstärkt fosfolambanfosforylering hos barn, men inte hos vuxna, med idiopatisk dilaterad kardiomyopati. Dessutom tyder preliminära data på att blodplätts-cAMP-nivåer korrelerar med vävnadsnivåer. Syftet med denna studie är att avgöra om blodplätts-cAMP-nivåer kan fungera som en cirkulerande biomarkör för effekt av slutorgan (hjärt)milrinon, och undersöka om förändringar i denna biomarkör korrelerar med klinisk effekt. Att definiera trombocyt-cAMP-nivåer hos pediatriska patienter med hjärtsjukdom skulle utgöra grunden för ett personligt tillvägagångssätt för milrinondostitrering och möjliggöra identifiering av de som mest sannolikt kommer att dra nytta av dess användning.