Verihiutale- ja kudoscAMP: Milrinonin tehokkuuden uudet biomarkkerit lapsilla

Milrinoni on fosfodiesteraasi tyypin III (PDE3) estäjä, jonka vaikutusalueet ovat sydämen ja verisuonten sileässä lihaksessa. PDE3 hydrolysoi kriittistä toissijaista syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP), ja PDE3:n esto (PDE3i) johtaa positiiviseen inotrooppiseen vaikutukseen sydämessä cAMP:n lisääntymisen kautta. PDE3i rentouttaa verisuonten sileän lihaksen ja indusoi vasodilataatiota samalla, kun se vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta.

Pitkäaikainen PDE3i aiheuttaa aikuisilla pahanlaatuisia rytmihäiriöitä ja lisää äkillisen kuoleman riskiä, ​​joten sitä ei suositella tälle potilasryhmälle. Kuitenkin lasten sydämen vajaatoimintaa (HF) sairastavilla potilailla pitkäaikaisia ​​avohoito-milrinoni-infuusioita käytetään turvallisesti palliatiivisena hoitona tai siltana elinsiirtoon ilman lisääntynyttä odottamattomien kuolemantapausten riskiä, ​​mikä johtaa harvempiin HF-päivystyskäyntien ja -vastaanottojen määrään. parannettu New York Heart Associationin (NYHA)/Rossin luokitus. Lisäksi lyhytaikainen PDE3i (ts. milrinone) käytetään menestyksekkäästi ja rutiininomaisesti lapsilla, joilla on dekompensoitunut HF sydänleikkauksen jälkeen. Lapsilla, joille tehdään sydänleikkaus, jossa on kardiopulmonaalinen ohitus, sydänindeksi laskee ennustettavasti 6–18 tuntia sydänleikkauksen jälkeen. Tämä ilmiö tunnetaan matalan sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymänä (LCOS), ja sille on tyypillistä takykardia ja huono verenkierto, mikä johtaa elimen lopputoiminnan toimintahäiriöön ja sydämenpysähdyksen riskiin. Milrinoni on ainoa todistetusti lääke, jota käytetään ennaltaehkäisevästi lapsilla sydänleikkauksen jälkeen LCOS:n ehkäisyyn.

Vaikka milrinonin standardiannosta käytetään rutiininomaisesti lapsilla, todellista annos-vastesuhdetta ei tunneta. Tutkijat ovatkin havainneet merkittävää vaihtelua seerumin milrinonipitoisuuksissa potilaiden välillä painoon perustuvista annostelustrategioista huolimatta. Tätä annostuksen epävarmuutta sekoittavat erot potilaan iässä, koossa ja munuaisten ontologisessa kypsymisessä. Milrinonin annoksen muutokset vaihtelevat siksi suuresti lääkäreiden kesken virtsan erittymisen, systeemisen verisuonten laajenemisen asteen ja seerumin kreatiniinin muutoksen perusteella. Lisäepävarmuus johtuu kyvyttömyydestä helposti tunnistaa sopivin milrinoniannos, joka tuottaa biologisen vaikutuksen (kuten kriittisen toissijaisen viestin (cAMP) lisääntymisen lapsiväestössä).

Koska milrinoni erittyy muuttumattomana lääkkeenä virtsaan, munuaisten toiminta on kriittinen tekijä milrinonin annostuksessa. Äskettäin julkaistut tiedot osoittavat, että 73 % milrinonitasoista lapsilla, joilla on akuutti munuaisvaurio (AKI), oli terapeuttisen alueen ulkopuolella. Näin ollen lapset ovat erityisen alttiita sopimattomalle milrinoniannostukselle. Tällä hetkellä AKI diagnosoidaan seerumin kreatiniinin (SCr) nousun perusteella. Valitettavasti SCr:n lisääntyminen voi tapahtua vasta 3 päivää AKI:n esiintymisen jälkeen. Näin ollen milrinonilla hoidetuilla lapsilla havaitsematon AKI johtaisi merkittävään yliannostukseen. Koska milrinoni on myös voimakas verisuonia laajentava aine, ylimääräinen milrinonin annostelu AKI:ssa voi johtaa hypotension - ja AKI:n pahenemiseen. Siksi AKI:n varhainen havaitseminen on erityisen tärkeää milrinonia saavilla lapsilla. Alustavat tiedot osoittavat, että supraterapeuttiset milrinonipitoisuudet ja virtsan AKI-biomarkkerit kasvavat ennen SCr:tä potilailla, joilla on AKI. Tässä apurahassa tutkijat ehdottavat, että määritetään, korreloivatko kudoksen inhibiittorin metalloproteinaasin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijää sitovan proteiinin-7 (TIMP2xIGFBP7) (ennen SCr:n nousua) nousut kohonneiden verihiutaleiden cAMP- ja supraterapeuttisten milrinonitasojen kanssa.

Koska optimaalista annosta ei pystytä määrittämään, lapset ovat vaarassa saada kliinisesti merkittävää yli- tai aliannostusta milrinonista, mikä voi johtaa hemodynaamiseen ja elinten toimintahäiriöihin. Vaikka kliininen vaste milrinonille on edelleen tärkein tekijä annostitrauspäätöksissä, milrinonin annostuksen täysin optimoimiseksi ja lääkkeeseen liittyvän toksisuuden minimoimiseksi tarvitaan biologista milrinonivaikutusta edustava biomarkkeri. Tutkijat osoittivat äskettäin, että milrinonihoito lisää sydänlihaksen cAMP-tasoja ja lisää fosfolambaanin fosforylaatiota lapsilla, mutta ei aikuisilla, joilla on idiopaattinen laajentunut kardiomyopatia. Lisäksi alustavat tiedot viittaavat siihen, että verihiutaleiden cAMP-tasot korreloivat kudostasojen kanssa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, voivatko verihiutaleiden cAMP-tasot toimia verenkierron biomarkkerina pääteelimen (sydämen) milrinonin tehokkuudelle, ja tutkia, korreloivatko muutokset tässä biomarkkerissa kliinisen tehon kanssa. Verihiutaleiden cAMP-tasojen määrittäminen lapsipotilailla, joilla on sydänsairaus, antaisi perustan henkilökohtaiselle lähestymistavalle milrinonin annoksen titraamiseen ja mahdollistaisi niiden henkilöiden tunnistamisen, jotka todennäköisimmin hyötyvät sen käytöstä.