コルチコステロイド抵抗性喘息における p38 阻害剤 AZD7624 の効果
調査の概要
詳細な説明
研究のパート A では、CR 喘息患者における p38 MAPK 活性化を測定し、CS 喘息患者と比較します。 5 人の CR および 5 人の CS 喘息患者からの全血サンプルにおける p38 MAPK 活性化の評価が実行されます。 すべての登録基準を満たした後、フローサイトメトリーによるMAPK活性化の全血評価のために、訪問1で喘息患者から血液サンプルが収集されます。
最初の訪問後、喘息患者には経口プレドニゾンが 1 週間投与され、患者はスパイロメトリー評価のために再来院されます。 患者は、予測ＦＥＶ１％の１０％未満の改善が観察された場合にはＣＲと定義され、予測ＦＥＶ１％の＞１２％の改善が観察された場合にはＣＳと定義される。 CS 喘息患者と比較した場合、CR 喘息患者の CD14+ 細胞における p-p38 MAPK 発現の少なくとも 2 倍の増加が実証された場合、パート B が開始されます。 フローサイトメトリー評価により、CR および CS 喘息患者の単球で p38 MAPK リン酸化の差異が観察されない場合、研究は終了します。
研究のパートBでは、CR喘息患者が無作為に割り付けられ、クロスオーバーデザインで1か月間AZD7624またはプラセボによる治療を受けます。 AZD7624 が p38 MAPK 活性を阻害する能力は、CR 患者で評価されます。 パート A の 5 人の CR 喘息患者もパート B に参加できます。パート B では追加の CR (必要な合計患者数 n=10) と CS 喘息患者 (n=5) が募集されます。
p38 MAPK およびその他のバイオマーカーのベースライン レベルも CR 喘息患者で評価され、CS 喘息患者と健康なボランティアの両方と比較されます。 患者は登録され、末梢血における上記と同様にベースラインの p38 MAPK 活性化について評価されます。 患者は、上記のように1週間の経口プレドニゾンバースト後の肺機能の変化に基づいて、上記のようにCRまたはCSとして再定義されます。 p38 MAPK 活性およびその他のバイオマーカーのレベルは、CR 患者と CS 患者の間で比較され (パート A およびパート B の募集に基づく各グループの n=10)、また健康なボランティア (n=10) とも比較されます。 経口プレドニゾンバーストから 1 週間後、CR 患者は再び気管支鏡検査を受け、BAL および気管支上皮ブラシを採取します。 p38 MAPK 活性化を評価するために血液サンプルが収集されます。 CS患者は気管支鏡検査を受けませんが、p38 MAPK活性化の分析のために経口プレドニゾンバーストの1週間後に血液サンプルを採取します。 血液サンプルは、p38 MAPK 活性化を評価するために、初診時に健康な対照からも採取されます。 CR患者は、p38阻害剤AZD7624またはプラセボによる治療のために無作為に割り当てられます（1グループあたり5人の患者）。 AZD7624 またはプラセボによる 4 週間の治療後、CR 患者は BAL、ブラシ、血液の採取を伴う追加の気管支鏡検査を受けます。 試験中、患者は有害事象がないか監視されます。 クロスオーバー治療の最初のブロックが完了した後、CR 患者は 1 か月間休薬期間に入り、その後、誘発喀痰と採血のために戻り、その後 AZD7624 またはプラセボによる 2 回目のクロスオーバー期間を受けます。 2 回目の 4 週間の治療ブロックの後、患者は喀痰誘発と採血のために来院します。 CR喘息患者では、AZD7624による治療の前後で、肺機能、喘息コントロール、気道過敏性、末梢血中のp38 MAPK活性化、BAL、誘発された喀痰サンプル、コルチコステロイドに対する細胞反応性の評価が実施されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Colorado
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Denver、Colorado、アメリカ、80206
- National Jewish Health
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
喘息患者
- 人種的または民族的背景を問わず、妊娠の可能性のない18～65歳の男性および女性で、身体的および精神的に提案された検査および手順に協力でき、インフォームドコンセントを与えることができる。
- 喘息は、2014 年の GINA ガイドラインに従って喘息と一致する症状および/または医師の診断によって定義されます。
- 症状のある患者 (ACQ>1.25) FEV1 % は 80% と予測され、現在 ICS または ICS/LABA を服用しています。 患者は正常な気管支拡張薬反応を示す必要があります。つまり、気管支拡張薬（アルブテロール）後の FEV1 が 12% または 200ml 以上改善していなければなりません。
女性は、次の基準のいずれかを満たして、訪問 1 で妊娠検査が陰性である必要があり、授乳中ではなく、妊娠の可能性がない必要があります。
- 閉経後は、考えられるすべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも 12 か月以上の無月経と定義され、黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲にあります (来院 1 時)。
- 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮は除く）による不可逆的不妊手術の記録
- 男性は、外科的に不妊であるか、研究期間中（同意に署名した時点から）、および治験製品の最後の投与後3か月間、許容可能な避妊方法（殺精子剤と併用したバリア方法として定義される）を使用することに同意する必要があります。パートナーの妊娠を防ぎます。
- 体重 ≥50 kg (訪問 1 で測定)
健全なコントロール
- 被験者は18歳から65歳までで、身体的および精神的に提案された検査および手順に協力でき、インフォームドコンセントを与えることができる人でなければなりません。
- 呼吸器症状や心臓症状（咳、痰、喘鳴、呼吸困難）がなく、医師が心臓疾患や呼吸器疾患と診断していなくてはなりません。
- アレルギー歴はありません。
- FEV1≧80%
女性は、次の基準のいずれかを満たして、訪問 1 で妊娠検査が陰性である必要があり、授乳中ではなく、妊娠の可能性がない必要があります。
- 閉経後は、考えられるすべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも 12 か月以上の無月経と定義され、黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲にあります (来院 1 時)。
- 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術（卵管結紮は除く）による不可逆的不妊手術の記録
- 体重 ≥50 kg (訪問 1 で測定)
除外基準:
- アルブテロール気管支拡張薬投与後は、FEV1 <60% と予測されました。
- 過去6週間以内に経口ステロイドを使用した。
- -研究後6週間以内の急性呼吸器疾患。
- 別の肺疾患は、研究への参加や検査対象の測定に影響を与えると予想されます。
- 妊娠。
- 昨年の喫煙、または以前の喫煙歴が 10 パック年を超えている。
- 本研究における治療への以前のランダム化（訪問1時）
- -この研究における治験薬の初回投与前（訪問4時）の3か月以内に、新規治験薬を用いた別の臨床研究に参加している。
- 何らかのp38阻害剤（AZD7624と同じクラス）の摂取歴がある
- 喘息以外の重大な疾患または障害（例：喘息） 心血管系;肺など、 結核および嚢胞性線維症。胃腸、肝臓;神経系;筋骨格系。内分泌;代謝的;悪性;精神的;研究者の意見では、研究への参加により患者を危険にさらす可能性がある、または研究の結果または研究に参加する患者の能力に影響を与える可能性がある（訪問1時）
- 臨床化学、血液学および尿検査における臨床的に関連する異常所見。治験責任医師の意見では、治験への参加により患者を危険にさらす可能性がある（訪問3aのCR患者のみ）。
- 研究者の意見として、研究への参加により患者を危険にさらす可能性がある身体検査、脈拍、または血圧における臨床的に関連する異常所見（訪問1時）
- 筋疾患の病歴または家族歴（訪問1時）
10 分間仰向けで休んだ後の異常なバイタルサインは、以下のいずれかとして定義されます (CR 患者、訪問 3a):
- 収縮期血圧（SBP）が60歳未満の場合は140 mmHgを超え、60歳以上の場合は150 mmHgを超える
- 拡張期血圧（DBP）が90 mmHgを超える
- 脈拍 <50 または >100 bpm
- カナダ心臓血管学会（CSS）のクラス2以上に分類される不安定狭心症または安定狭心症。 心不全による12か月以内の入院歴、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスII以上の心不全の診断。 -スクリーニング後6か月以内の急性心筋梗塞（CR患者、訪問3a）。
- -無作為化前4週間以内の強力なCYP3A阻害剤（エリスロマイシンやイトラコナゾールなど）による治療（CVR患者、訪問4）。 抗凝固療法を受けている患者。
健全なコントロール
- 研究への参加または検査される測定値に影響を与える肺疾患またはその他の疾患の病歴、身体検査、またはスクリーニング肺活量測定に関する証拠。
- 過去 1 年間の喫煙、または過去 10 パック年を超える喫煙歴がある。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：通常制御
追加の対照グループとして医療ボランティアが募集される予定です。
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他の：コルチコステロイド感受性（CS）喘息患者
最初の訪問後、喘息患者には経口プレドニゾンが 1 週間投与され、患者は肺活量計の評価のために再来院されます。
患者は、予測ＦＥＶ１％の１０％未満の改善が観察された場合にＣＲと定義され、予測ＦＥＶ１％の＞１２％の改善が観察された場合にＣＳと定義される。
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経口プレドニン 20 mg を 1 週間入札
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アクティブコンパレータ：副腎皮質ステロイド抵抗性 (CR) 活動性喘息患者
この研究には、1週間の経口コルチコステロイド（OSC）の導入期間が設けられます。
OCSに反応しない被験者はコルチコステロイド抵抗性（CR）と定義され、4週間のAZD7624またはプラセボの吸入、その後の4週間の休薬期間、およびさらに4週間のプラセボまたはASD7624からなる2つのクロスオーバー治療シーケンスに無作為に割り付けられる。
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経口プレドニン 20 mg を 1 週間入札
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プラセボコンパレーター：コルチコステロイド耐性 (CR) 喘息患者のプラセボ
この研究には、1週間の経口コルチコステロイド（OSC）の導入期間が設けられます。
OCSに反応しない被験者はコルチコステロイド抵抗性（CR）と定義され、4週間のAZD7624またはプラセボの吸入、その後の4週間の休薬期間、およびさらに4週間のプラセボまたはASD7624からなる2つのクロスオーバー治療シーケンスに無作為に割り付けられる。
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経口プレドニン 20 mg を 1 週間入札
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フローサイトメトリーによる全血サンプル中の P38 MAPK 活性化 (リン酸化によって測定)。
時間枠：4ヶ月
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4ヶ月
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CR 喘息患者における p38 阻害剤治療前後のフローサイトメトリーによる全血サンプルにおける P38 MAPK 活性化と、BAL および誘導された喀痰マクロファージにおける p38 MAPK 発現の免疫染色および顕微鏡イメージングによる p38 阻害剤治療前後とプラセボの比較
時間枠：4ヶ月
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フローサイトメトリーによる全血サンプル中のMAPK活性化と、p38阻害剤AZD7624治療の前後とプラセボの免疫染色および顕微鏡イメージングによるBALおよび誘導された喀痰マクロファージにおけるpMAPK発現を評価します。
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4ヶ月
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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