Virkninger af p38-hæmmer AZD7624 i kortikosteroidresistent astma

Inklusionskriterier:

Astmatiske emner

• Mænd og kvinder i ikke-fertil alder i alderen 18-65 af enhver race eller etnisk baggrund, som er fysisk og mentalt i stand til at samarbejde med de foreslåede tests og procedurer, og som er i stand til at give informeret samtykke.
• Astma defineret af symptomer og/eller en læges diagnose, der er kompatibel med astma i henhold til 2014 GINA-retningslinjer.
• Symptomatiske patienter (ACQ>1,25) med FEV1 % forudsagt 80 %, tager i øjeblikket ICS eller ICS/LABA. Patienterne skal udvise normal bronkodilatatorrespons, dvs. der skal være lig med eller større end 12 % eller 200 ml forbedring i FEV1 post-bronkodilatator (albuterol).

• Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved besøg 1, må ikke være diegivende og skal være i ikke-fertil alder ved at opfylde et af følgende kriterier:

  • Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle mulige eksogene hormonbehandlinger og niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område (ved besøg 1)
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Mænd skal være kirurgisk sterile eller indvillige i at bruge en acceptabel præventionsmetode (defineret som barrieremetoder i forbindelse med spermicider) i hele undersøgelsens varighed (fra det tidspunkt, hvor de underskriver samtykke) og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt til forhindre graviditet hos en partner.
• En vægt på ≥50 kg (målt ved besøg 1)

Sund kontrol

• Forsøgspersoner skal være mellem 18 og 65 år, som er fysisk og mentalt i stand til at samarbejde med de foreslåede tests og procedurer, og som er i stand til at give informeret samtykke.
• De må ikke have nogen luftvejs- eller hjertesymptomer (hoste, slim, hvæsen, åndenød) og ingen læge har diagnosticeret hjerte- eller luftvejssygdom.
• Ingen allergisk historie.
• FEV1≥ 80 %

• Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved besøg 1, må ikke være diegivende og skal være i ikke-fertil alder ved at opfylde et af følgende kriterier:

  • Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle mulige eksogene hormonbehandlinger og niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område (ved besøg 1)
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• En vægt på ≥50 kg (målt ved besøg 1)

Ekskluderingskriterier:

• En FEVl <60% forudsagt post albuterol bronkodilatator.
• Oral steroidbrug inden for de seneste 6 uger.
• Akut luftvejssygdom inden for 6 uger efter undersøgelsen.
• En anden lungesygdom forventes at påvirke deltagelse i undersøgelsen eller de målinger, der skal undersøges.
• Graviditet.
• Rygning i sidste år eller tidligere rygehistorie på mere end 10 pakkeår.
• Tidligere randomisering til behandling i denne undersøgelse (ved besøg 1)
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med ethvert nyt forsøgslægemiddel inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgsprodukt i denne undersøgelse (ved besøg 4)
• Tidligere indtagelse af enhver p38-hæmmer (samme klasse som AZD7624)
• Betydelig sygdom eller lidelse ud over astma (f. kardiovaskulær; lunge som f.eks. tuberkulose og cystisk fibrose; mave-tarm, lever; neurologiske; muskuloskeletale; endokrine; metabolisk; ondartet; psykiatrisk; større fysisk funktionsnedsættelse), som efter investigators mening enten kan bringe patienten i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke undersøgelsens resultater eller patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen (ved besøg 1)
• Eventuelle klinisk relevante abnorme fund inden for klinisk kemi, hæmatologi og urinanalyse, som efter investigators mening kan bringe patienten i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen (kun for CR-patienter ved besøg 3a)
• Eventuelle klinisk relevante abnorme fund ved fysisk undersøgelse, puls eller blodtryk, som efter investigatorens mening kan bringe patienten i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen (ved besøg 1)
• Historie eller familiehistorie med muskelsygdomme (ved besøg 1)

• Unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile, defineret som et af følgende (CR-patienter, ved besøg 3a):

  • Systolisk blodtryk (SBP) over 140 mmHg hvis <60 år og over 150 mmHg hvis ≥60 år
  • Diastolisk blodtryk (DBP) over 90 mmHg
  • Puls <50 eller >100 slag/min
• Ustabil angina pectoris eller stabil angina pectoris klassificeret højere end Canadian Cardiovascular Society (CSS) klasse 2. Anamnese med hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder forårsaget af hjertesvigt eller en diagnose af hjertesvigt højere end New York Heart Association (NYHA) klasse II. Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening (CR-patienter, besøg 3a).
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere (som erythromycin og itraconazol) inden for 4 uger før randomisering (CVR-patienter, besøg 4). Patienter i antikoagulationsbehandling.

Sund kontrol

• Bevis på historie, fysisk undersøgelse eller screeningsspirometri af lungesygdom eller anden sygdom, der vil påvirke deltagelse i undersøgelsen eller de målinger, der skal undersøges.
• Rygning inden for det sidste år eller tidligere rygehistorie på mere end 10 pakkeår.