Effetti dell'inibitore p38 AZD7624 nell'asma resistente ai corticosteroidi
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nella parte A dello studio, l'attivazione di p38 MAPK sarà misurata negli asmatici CR e confrontata con gli asmatici CS. Verrà eseguita la valutazione dell'attivazione di p38 MAPK in campioni di sangue intero di 5 pazienti asmatici CR e 5 CS. Dopo aver soddisfatto tutti i criteri di iscrizione, i campioni di sangue verranno raccolti dai pazienti asmatici alla Visita 1 per la valutazione del sangue intero dell'attivazione di MAPK mediante citometria a flusso.
Dopo la visita iniziale, agli asmatici verrà somministrato prednisone per via orale per 1 settimana e i pazienti torneranno per la valutazione spirometrica. I pazienti saranno definiti come CR se si osserva un miglioramento <10% del FEV1 % previsto e come CS se si osserva un miglioramento >12% del FEV1 % previsto. Se viene dimostrato un aumento di almeno 2 volte dell'espressione di p-p38 MAPK nelle cellule CD14+ dei pazienti con asma CR rispetto agli asmatici CS, verrà attivata la Parte B. Se non si osserverà alcuna differenza nella fosforilazione di p38 MAPK nei monociti di asmatici CR e CS mediante valutazione della citometria a flusso, lo studio sarà terminato.
Nella parte B dello studio, gli asmatici CR saranno randomizzati per il trattamento con AZD7624 o placebo per un mese in un disegno incrociato; la capacità di AZD7624 di inibire l'attività di p38 MAPK sarà valutata in pazienti con CR. Cinque pazienti con asma CR della Parte A possono anche prendere parte alla Parte B. Ulteriori CR (n=10 pazienti totali richiesti) e asmatici CS (n=5) saranno reclutati nella Parte B.
I livelli basali di p38 MAPK e altri biomarcatori saranno valutati anche negli asmatici CR e confrontati sia con gli asmatici CS che con i volontari sani. I pazienti saranno arruolati e valutati per l'attivazione basale di p38 MAPK come sopra nel sangue periferico. I pazienti saranno ridefiniti come CR o CS come sopra in base ai cambiamenti nella funzione polmonare dopo 1 settimana di burst orale di prednisone come sopra. I livelli di attività MAPK p38 e altri biomarcatori saranno confrontati tra pazienti CR e CS (n=10 in ciascun gruppo basato sul reclutamento per la Parte A e la Parte B) e anche rispetto a volontari sani (n=10). Dopo 1 settimana dall'esplosione orale di prednisone, i pazienti con CR torneranno a sottoporsi a broncoscopia con la raccolta di BAL e pennelli epiteliali bronchiali. Saranno raccolti campioni di sangue per la valutazione dell'attivazione di p38 MAPK. I pazienti con CS non verranno sottoposti a broncoscopia, ma forniranno un campione di sangue una settimana dopo l'esplosione orale di prednisone per l'analisi dell'attivazione di p38 MAPK. I campioni di sangue saranno raccolti anche da controlli sani durante la visita iniziale per valutare l'attivazione di p38 MAPK. I pazienti con CR saranno randomizzati per il trattamento con l'inibitore p38 AZD7624 o placebo (5 pazienti per gruppo). Dopo 4 settimane di trattamento con AZD7624 o placebo, i pazienti con CR verranno sottoposti a broncoscopia aggiuntiva con la raccolta di BAL, pennelli e sangue. I pazienti saranno monitorati per eventi avversi durante lo studio. Dopo il completamento del primo blocco del trattamento incrociato, i pazienti con CR subiranno un periodo di lavaggio di 1 mese, dopodiché torneranno per l'espettorato indotto e la raccolta del sangue, quindi saranno sottoposti al secondo periodo incrociato con AZD7624 o placebo. Dopo il secondo blocco di trattamento di 4 settimane, i pazienti verranno per l'induzione dell'espettorato e la raccolta del sangue. Nei pazienti affetti da asma CR sarà effettuata la valutazione della funzione polmonare, del controllo dell'asma, dell'iperreattività delle vie aeree, dell'attivazione di p38 MAPK nel sangue periferico, del BAL, dei campioni di espettorato indotto e della risposta cellulare ai corticosteroidi prima e dopo il trattamento con AZD7624.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Colorado
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Denver, Colorado, Stati Uniti, 80206
- National Jewish Health
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Soggetti asmatici
- Uomini e donne in età non fertile di età compresa tra 18 e 65 anni di qualsiasi origine razziale o etnica, che siano fisicamente e mentalmente in grado di collaborare con i test e le procedure proposte e che siano in grado di fornire il consenso informato.
- Asma definito dai sintomi e/o dalla diagnosi di un medico compatibile con l'asma secondo le linee guida GINA 2014.
- Pazienti sintomatici (ACQ>1,25) con FEV1 % previsto 80%, attualmente in trattamento con ICS o ICS/LABA. I pazienti devono dimostrare una normale risposta al broncodilatatore, ovvero deve esserci un miglioramento uguale o superiore al 12% o a 200 ml nel FEV1 post-broncodilatatore (albuterolo).
Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla Visita 1, non devono essere in allattamento e non devono essere potenzialmente fertili, soddisfacendo uno dei seguenti criteri:
- Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i possibili trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale (alla Visita 1)
- Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
- I maschi devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodi di barriera in combinazione con spermicidi) per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il consenso) e per 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale per prevenire la gravidanza in un partner.
- Un peso di ≥50 kg (misurato alla Visita 1)
Controlli sani
- I soggetti devono avere un'età compresa tra 18 e 65 anni, essere fisicamente e mentalmente in grado di collaborare con i test e le procedure proposte e che siano in grado di fornire il consenso informato.
- Non devono presentare sintomi respiratori o cardiaci (tosse, catarro, respiro sibilante, dispnea) e nessuna malattia cardiaca o respiratoria diagnosticata dal medico.
- Nessuna storia allergica.
- FEV1≥ 80%
Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla Visita 1, non devono essere in allattamento e non devono essere potenzialmente fertili, soddisfacendo uno dei seguenti criteri:
- Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i possibili trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale (alla Visita 1)
- Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
- Un peso di ≥50 kg (misurato alla Visita 1)
Criteri di esclusione:
- Un VEMS <60% del predetto broncodilatatore post salbutamolo.
- Uso orale di steroidi nelle ultime 6 settimane.
- Malattia respiratoria acuta entro 6 settimane dallo studio.
- Un'altra malattia polmonare che dovrebbe influenzare la partecipazione allo studio o le misurazioni da esaminare.
- Gravidanza.
- Fumo nell'ultimo anno o precedente storia di fumo superiore a 10 pacchetti anni.
- Precedente randomizzazione al trattamento nel presente studio (alla Visita 1)
- Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi nuovo prodotto medicinale sperimentale entro 3 mesi prima della prima dose del prodotto sperimentale in questo studio (alla Visita 4)
- Precedente assunzione di qualsiasi inibitore p38 (stessa classe di AZD7624)
- Malattia o disturbo significativo diverso dall'asma (ad es. cardiovascolare; polmonare come ad es. tubercolosi e fibrosi cistica; gastrointestinale, fegato; neurologico; Muscoloscheletrico; endocrino; metabolico; maligno; psichiatrico; grave menomazione fisica) che, a parere dello sperimentatore, può mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati dello studio, o la capacità del paziente di partecipare allo studio (alla Visita 1)
- Eventuali risultati anomali clinicamente rilevanti in chimica clinica, ematologia e analisi delle urine, che, a parere dello sperimentatore, possono mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio (per i pazienti con CR solo alla Visita 3a)
- Eventuali risultati anormali clinicamente rilevanti nell'esame obiettivo, polso o pressione sanguigna che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio (alla visita 1)
- Storia o storia familiare di malattie muscolari (alla Visita 1)
Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti (pazienti CR, alla Visita 3a):
- Pressione arteriosa sistolica (SBP) superiore a 140 mmHg se <60 anni e superiore a 150 mmHg se ≥60 anni
- Pressione arteriosa diastolica (DBP) superiore a 90 mmHg
- Polso <50 o >100 bpm
- Angina pectoris instabile o angina pectoris stabile classificata superiore alla classe 2 della Canadian Cardiovascular Society (CSS). Storia di ricovero ospedaliero entro 12 mesi causato da insufficienza cardiaca o diagnosi di insufficienza cardiaca superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA). Infarto miocardico acuto entro 6 mesi dallo screening (pazienti CR, Visita 3a).
- Trattamento con forti inibitori del CYP3A (come eritromicina e itraconazolo), entro 4 settimane prima della randomizzazione (pazienti CVR, Visita 4). Pazienti in trattamento anticoagulante.
Controlli sani
- Evidenza su anamnesi, esame fisico o spirometria di screening di malattia polmonare o altra malattia che influenzerà la partecipazione allo studio o le misurazioni da esaminare.
- Fumo nell'ultimo anno o precedente storia di fumo superiore a 10 pacchetti anni.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Nessun intervento: Controllo normale
I volontari sanitari saranno reclutati come gruppo di controllo aggiuntivo.
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Altro: Asmatici sensibili ai corticosteroidi (CS).
Dopo la visita iniziale, agli asmatici verrà somministrato prednisone per via orale per 1 settimana e i pazienti torneranno per la valutazione dello spirometro.
I pazienti saranno definiti come CR se si osserva un miglioramento <10% del FEV1% previsto e come CS con un miglioramento >12% del FEV1% previsto.
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prednisone orale 20 mg bid per una settimana
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Comparatore attivo: Asmatici resistenti ai corticosteroidi (CR) attivi
Lo studio avrà un periodo di run-in di corticosteroidi orali (OSC) di 1 settimana.
I soggetti che non rispondono a OCS saranno definiti come resistenti ai corticosteroidi (CR) e randomizzati a due sequenze di trattamento crossover costituite da 4 settimane di AZD7624 inalato o placebo, seguite da 4 settimane di un periodo di washout e altre 4 settimane di placebo o ASD7624
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prednisone orale 20 mg bid per una settimana
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Comparatore placebo: Asmatici resistenti ai corticosteroidi (CR) placebo
Lo studio avrà un periodo di run-in di corticosteroidi orali (OSC) di 1 settimana.
I soggetti che non rispondono a OCS saranno definiti come resistenti ai corticosteroidi (CR) e randomizzati a due sequenze di trattamento crossover costituite da 4 settimane di AZD7624 inalato o placebo, seguite da 4 settimane di un periodo di washout e altre 4 settimane di placebo o ASD7624
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prednisone orale 20 mg bid per una settimana
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Attivazione di P38 MAPK (misurata mediante fosforilazione) nei campioni di sangue intero mediante citometria a flusso.
Lasso di tempo: 4 mesi
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4 mesi
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Attivazione di P38 MAPK nei campioni di sangue intero mediante citometria a flusso ed espressione di p38 MAPK in BAL e macrofagi indotti nell'espettorato mediante immunocolorazione e imaging al microscopio prima e dopo il trattamento con inibitori di p38 vs placebo in pazienti con asma CR
Lasso di tempo: 4 mesi
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Valutare l'attivazione di MAPK nei campioni di sangue intero mediante citometria a flusso ed espressione di pMAPK in BAL e indurre i macrofagi dell'espettorato mediante immunocolorazione e imaging al microscopio prima e dopo il trattamento con l'inibitore p38 AZD7624 rispetto al placebo.
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4 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie polmonari
- Ipersensibilità, immediata
- Malattie bronchiali
- Malattie polmonari, ostruttive
- Ipersensibilità respiratoria
- Ipersensibilità
- Asma
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antineoplastici
- Glucocorticoidi
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Agenti antineoplastici, ormonali
- Inibitori della chinasi proteica
- Prednisone
- AZD7624
Altri numeri di identificazione dello studio
- HS-2995
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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