Efectos del inhibidor de p38 AZD7624 en el asma resistente a los corticosteroides
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la Parte A del estudio, la activación de p38 MAPK se medirá en asmáticos CR y se comparará con asmáticos CS. Se realizará una evaluación de la activación de p38 MAPK en muestras de sangre total de pacientes con asma 5 CR y 5 CS. Después de cumplir con todos los criterios de inscripción, se recolectarán muestras de sangre de pacientes con asma en la Visita 1 para la evaluación de la activación de MAPK en sangre total mediante citometría de flujo.
Después de la visita inicial, los asmáticos recibirán prednisona oral durante 1 semana y los pacientes regresarán para la evaluación de espirometría. Los pacientes se definirán como CR si se observa una mejora de <10 % en el % de FEV1 previsto y como SC si se observa una mejora de >12 % en el % de FEV1 previsto. Si se demuestra un aumento de al menos 2 veces en la expresión de p-p38 MAPK en células CD14+ de pacientes con asma CR en comparación con asmáticos CS, se activará la Parte B. Si no se observa ninguna diferencia en la fosforilación de p38 MAPK en monocitos de asmáticos CR y CS mediante evaluación de citometría de flujo, se dará por terminado el estudio.
En la Parte B del estudio, los asmáticos CR serán aleatorizados para recibir tratamiento con AZD7624 o placebo durante un mes en un diseño cruzado; la capacidad de AZD7624 para inhibir la actividad de p38 MAPK se evaluará en pacientes CR. Cinco pacientes con asma CR de la Parte A también pueden participar en la Parte B. En la Parte B se reclutarán asmáticos CR adicionales (n=10 pacientes totales requeridos) y asmáticos CS (n=5).
Los niveles de referencia de p38 MAPK y otros biomarcadores también se evaluarán en asmáticos CR y se compararán con asmáticos CS y voluntarios sanos. Los pacientes serán inscritos y evaluados para la activación basal de p38 MAPK como se indicó anteriormente en sangre periférica. Los pacientes serán redefinidos como CR o CS como se indicó anteriormente en función de los cambios en la función pulmonar después de 1 semana de prednisona oral como se indicó anteriormente. Los niveles de actividad de p38 MAPK y otros biomarcadores se compararán entre pacientes CR y CS (n = 10 en cada grupo según el reclutamiento para la Parte A y la Parte B) y también se compararán con voluntarios sanos (n = 10). Después de 1 semana después del estallido de prednisona oral, los pacientes con CR volverán a someterse a una broncoscopia con la recolección de LBA y cepillos epiteliales bronquiales. Se recolectarán muestras de sangre para evaluar la activación de p38 MAPK. Los pacientes con CS no se someterán a broncoscopia, pero se les dará una muestra de sangre una semana después de la explosión de prednisona oral para el análisis de la activación de p38 MAPK. También se recolectarán muestras de sangre de controles sanos durante la visita inicial para evaluar la activación de p38 MAPK. Los pacientes con CR serán aleatorizados para recibir tratamiento con el inhibidor de p38 AZD7624 o placebo (5 pacientes por grupo). Después de 4 semanas de tratamiento con AZD7624 o placebo, los pacientes con RC se someterán a una broncoscopia adicional con la recolección de LBA, cepillos y sangre. Los pacientes serán monitoreados por eventos adversos durante el ensayo. Después de completar el primer bloque de tratamiento cruzado, los pacientes con CR se someterán a un período de lavado de 1 mes, después del cual regresarán para la recolección de sangre y esputo inducido, y luego se someterán al segundo período cruzado con AZD7624 o placebo. Después del segundo bloque de tratamiento de 4 semanas, los pacientes acudirán para la inducción de esputo y la extracción de sangre. En pacientes con asma CR, se realizará una evaluación de la función pulmonar, control del asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, activación de p38 MAPK en sangre periférica, BAL, muestras de esputo inducido y respuesta celular a los corticosteroides antes y después del tratamiento con AZD7624.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80206
- National Jewish Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Sujetos asmáticos
- Hombres y mujeres en edad fértil de 18 a 65 años de edad de cualquier origen racial o étnico, que sean física y mentalmente capaces de cooperar con las pruebas y procedimientos propuestos y que puedan dar su consentimiento informado.
- Asma definida por síntomas y/o diagnóstico de un médico compatible con asma según las Directrices GINA de 2014.
- Pacientes sintomáticos (ACQ>1,25) con FEV1 % predicho 80%, actualmente tomando ICS o ICS/LABA. Los pacientes deben demostrar una respuesta broncodilatadora normal, es decir, debe haber una mejora igual o superior al 12 % o 200 ml en el FEV1 después del broncodilatador (albuterol).
Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la Visita 1, no deben estar en período de lactancia y no deben tener capacidad para procrear, cumpliendo uno de los siguientes criterios:
- Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos posibles y niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico (en la Visita 1)
- Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
- Los hombres deben estar estériles quirúrgicamente o aceptar usar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera junto con espermicidas) durante la duración del estudio (desde el momento en que firman el consentimiento) y durante 3 meses después de la última dosis del producto en investigación para prevenir el embarazo en una pareja.
- Un peso de ≥50 kg (medido en la Visita 1)
Controles saludables
- Los sujetos deben tener entre 18 y 65 años, que sean física y mentalmente capaces de cooperar con las pruebas y procedimientos propuestos y que puedan dar su consentimiento informado.
- No deben tener síntomas respiratorios o cardíacos (tos, flemas, sibilancias, disnea) y ninguna enfermedad cardíaca o respiratoria diagnosticada por un médico.
- Sin antecedentes alérgicos.
- FEV1≥ 80%
Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la Visita 1, no deben estar en período de lactancia y no deben tener capacidad para procrear, cumpliendo uno de los siguientes criterios:
- Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos posibles y niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico (en la Visita 1)
- Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
- Un peso de ≥50 kg (medido en la Visita 1)
Criterio de exclusión:
- Un FEVl <60% predicho después del broncodilatador con albuterol.
- Uso de esteroides orales en las últimas 6 semanas.
- Enfermedad respiratoria aguda dentro de las 6 semanas del estudio.
- Otra enfermedad pulmonar que se espera que afecte la participación en el estudio o las mediciones que se examinarán.
- El embarazo.
- Fumar en el último año o antecedentes de tabaquismo de más de 10 paquetes por año.
- Aleatorización previa al tratamiento en el presente estudio (en la Visita 1)
- Participación en otro estudio clínico con cualquier medicamento en investigación novedoso dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación en este estudio (en la Visita 4)
- Ingesta previa de cualquier inhibidor de p38 (misma clase que AZD7624)
- Enfermedad o trastorno importante distinto del asma (p. cardiovascular; pulmonar como p. tuberculosis y fibrosis quística; gastrointestinal, hígado; neurológico; musculoesquelético; endocrino; metabólico; maligno; psiquiátrico; deterioro físico importante) que, en opinión del investigador, puede poner en riesgo al paciente debido a su participación en el estudio o influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para participar en el estudio (en la Visita 1)
- Cualquier hallazgo anormal clínicamente relevante en química clínica, hematología y análisis de orina que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al paciente debido a su participación en el estudio (para pacientes con CR solo en la visita 3a)
- Cualquier hallazgo anormal clínicamente relevante en el examen físico, el pulso o la presión arterial que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al paciente debido a su participación en el estudio (en la Visita 1)
- Antecedentes o antecedentes familiares de enfermedades musculares (en la Visita 1)
Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino, definidos como cualquiera de los siguientes (pacientes CR, en la visita 3a):
- Presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mmHg si <60 años y superior a 150 mmHg si ≥60 años
- Presión arterial diastólica (PAD) por encima de 90 mmHg
- Pulso <50 o >100 lpm
- Angina de pecho inestable o angina de pecho estable clasificada por encima de la clase 2 de la Canadian Cardiovascular Society (CSS). Historial de hospitalización en los últimos 12 meses causada por insuficiencia cardíaca o un diagnóstico de insuficiencia cardíaca por encima de la clase II de la New York Heart Association (NYHA). Infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección (pacientes CR, visita 3a).
- Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A (como eritromicina e itraconazol), dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización (pacientes con RCV, visita 4). Pacientes en tratamiento anticoagulante.
Controles saludables
- Evidencia sobre antecedentes, examen físico o espirometría de detección de enfermedad pulmonar u otra enfermedad que afectará la participación en el estudio o las mediciones que se examinarán.
- Fumar en el último año o antecedentes de tabaquismo de más de 10 paquetes por año.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Controles normales
Los voluntarios de salud serán reclutados como un grupo de control adicional.
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Otro: Asmáticos sensibles a los corticosteroides (CS)
Después de la visita inicial, los asmáticos recibirán prednisona oral durante 1 semana y los pacientes regresarán para la evaluación con espirómetro.
Los pacientes se definirán como RC si se observa una mejora de <10 % en el % de FEV1 previsto y como SC en >12 % de mejora en el % de FEV1 previsto.
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prednisona oral 20 mg dos veces al día durante una semana
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Comparador activo: Asmáticos resistentes a los corticosteroides (CR) activos
El estudio tendrá un período inicial de corticosteroides orales (OSC) de 1 semana.
Los sujetos que no respondan a OCS se definirán como resistentes a los corticosteroides (RC) y se aleatorizarán a dos secuencias de tratamiento cruzadas que consisten en 4 semanas de AZD7624 inhalado o placebo, seguidas de 4 semanas de un período de lavado y otras 4 semanas de placebo o ASD7624
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prednisona oral 20 mg dos veces al día durante una semana
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Comparador de placebos: Asmáticos resistentes a los corticosteroides (RC) placebo
El estudio tendrá un período inicial de corticosteroides orales (OSC) de 1 semana.
Los sujetos que no respondan a OCS se definirán como resistentes a los corticosteroides (RC) y se aleatorizarán a dos secuencias de tratamiento cruzadas que consisten en 4 semanas de AZD7624 inhalado o placebo, seguidas de 4 semanas de un período de lavado y otras 4 semanas de placebo o ASD7624
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prednisona oral 20 mg dos veces al día durante una semana
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Activación de P38 MAPK (medida por fosforilación) en las muestras de sangre total por citometría de flujo.
Periodo de tiempo: 4 meses
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4 meses
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Activación de P38 MAPK en muestras de sangre total mediante citometría de flujo y expresión de p38 MAPK en BAL y macrófagos de esputo inducidos mediante inmunotinción y microscopía antes y después del tratamiento con inhibidor de p38 frente a placebo en pacientes con asma CR
Periodo de tiempo: 4 meses
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Evalúe la activación de MAPK en las muestras de sangre total mediante citometría de flujo y expresión de pMAPK en BAL y macrófagos de esputo inducidos mediante inmunotinción y microscopía antes y después del tratamiento con inhibidor de p38 AZD7624 frente a placebo.
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4 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades pulmonares
- Hipersensibilidad, Inmediata
- Enfermedades bronquiales
- Enfermedades Pulmonares Obstructivas
- Hipersensibilidad Respiratoria
- Hipersensibilidad
- Asma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antineoplásicos
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Prednisona
- AZD7624
Otros números de identificación del estudio
- HS-2995
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