P38-estäjän AZD7624 vaikutukset kortikosteroidiresistentissä astmassa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen osassa A p38 MAPK:n aktivaatio mitataan CR-astmaatikoilla ja sitä verrataan CS-astmaatikoihin. Arvioidaan p38 MAPK:n aktivaatio 5 CR- ja 5 CS astmapotilaan kokoverinäytteissä. Kun kaikki ilmoittautumiskriteerit on täytetty, astmapotilailta otetaan verinäytteitä käynnillä 1 MAPK-aktivaation kokoverestä arvioimiseksi virtaussytometrialla.
Ensimmäisen käynnin jälkeen astmapotilaille annetaan suun kautta prednisonia viikon ajan ja potilaat palaavat spirometriaarviointiin. Potilaat määritellään CR:ksi, jos havaitaan <10 %:n paraneminen ennustetussa FEV1 %:ssa, ja CS:ksi, jos havaitaan >12 %:n paraneminen ennustetussa FEV1 %:ssa. Jos p-p38 MAPK:n ilmentymisen vähintään kaksinkertainen lisääntyminen CR-astmapotilaiden CD14+-soluissa osoitetaan verrattuna CS-astmaatikkoihin, osa B laukeaa. Jos p38 MAPK:n fosforylaatiossa ei havaita eroa CR- ja CS-astaattisten monosyyteissä virtaussytometrisen arvioinnin perusteella, tutkimus lopetetaan.
Tutkimuksen osassa B CR-astmaatikot satunnaistetaan AZD7624- tai lumelääkehoitoon yhden kuukauden ajan ristikkäissuunnittelussa; AZD7624:n kyky inhiboida p38 MAPK:n aktiivisuutta arvioidaan CR-potilailla. Viisi CR-astmapotilasta osasta A voi myös osallistua osaan B. Muita CR-potilaita (n=10 potilasta vaaditaan yhteensä) ja CS-astmaatikoita (n=5) rekrytoidaan osaan B.
P38 MAPK:n ja muiden biomarkkerien perustasot arvioidaan myös CR astmaatikoilla ja niitä verrataan sekä CS-astmaatikkoihin että terveisiin vapaaehtoisiin. Potilaat otetaan mukaan ja niistä arvioidaan lähtötilanteen p38 MAPK:n aktivaatio, kuten edellä perifeerisestä verestä. Potilaat määritellään uudelleen CR:ksi tai CS:ksi, kuten edellä, keuhkojen toiminnan muutosten perusteella 1 viikon oraalisen prednisonipurskeen jälkeen, kuten edellä. P38 MAPK -aktiivisuuden ja muiden biomarkkerien tasoja verrataan CR- ja CS-potilaiden välillä (n = 10 kussakin ryhmässä perustuen rekrytointiin osaan A ja osaan B) ja myös terveisiin vapaaehtoisiin (n = 10). Viikon kuluttua oraalisen prednisonipurkauksen jälkeen CR-potilaat palaavat bronkoskopiaan BAL- ja keuhkoputkien epiteelisiharjoilla. Verinäytteitä kerätään p38 MAPK:n aktivaation arvioimiseksi. CS-potilaille ei tehdä bronkoskopiaa, mutta he antavat verinäytettä viikon kuluttua oraalisen prednisonin purkamisesta p38 MAPK:n aktivaation analysoimiseksi. Verinäytteet otetaan myös terveiltä kontrolleilta ensimmäisellä käynnillä p38 MAPK:n aktivaation arvioimiseksi. CR-potilaat satunnaistetaan saamaan hoitoa p38-inhibiittorilla AZD7624 tai lumelääkkeellä (5 potilasta ryhmää kohden). Neljän viikon AZD7624- tai lumelääkehoidon jälkeen CR-potilaille tehdään ylimääräinen bronkoskopia, jossa otetaan talteen BAL, harjat ja verta. Potilaita seurataan tutkimuksen aikana haittatapahtumien varalta. Ensimmäisen cross-over-hoidon lohkon päätyttyä CR-potilaat käyvät läpi 1 kuukauden pesujakson, jonka jälkeen he palaavat indusoituun ysköksen ja veren ottoa varten, ja sitten he käyvät läpi toisen jakojakson AZD7624:n tai lumelääkkeen kanssa. Toisen 4 viikon hoitojakson jälkeen potilaat tulevat ysköksen induktioon ja veren keräämiseen. CR-astmapotilailla arvioidaan keuhkojen toiminta, astman hallinta, hengitysteiden hyperreaktiivisuus, p38 MAPK:n aktivaatio ääreisveressä, BAL, indusoidut yskösnäytteet ja solujen vaste kortikosteroideille ennen ja jälkeen AZD7624-hoidon.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80206
- National Jewish Health
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Astmapotilaat
- 18–65-vuotiaat miehet ja naiset, jotka eivät ole raskaana ja ovat mitä tahansa rodullista tai etnistä taustaa ja jotka kykenevät fyysisesti ja henkisesti toimimaan yhteistyössä ehdotettujen testien ja toimenpiteiden kanssa ja jotka pystyvät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen.
- Astma määritellään oireiden ja/tai astman kanssa yhteensopivan lääkärin diagnoosin perusteella vuoden 2014 GINA-ohjeiden mukaisesti.
- Oireet potilaat (ACQ > 1,25) FEV1 % ennustettu 80 %, tällä hetkellä ICS tai ICS/LABA. Potilaiden tulee osoittaa normaalia keuhkoputkia laajentavaa vastetta, eli FEV1:n on oltava vähintään 12 % tai 200 ml parantunut keuhkoputkia laajentavan lääkkeen (albuterolin) jälkeen.
Naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti käynnillä 1, ne eivät saa olla imettäviä ja heillä ei ole lapsia, ja heidän on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:
- Postmenopausaalinen, joka määritellään kuukautiskierroksi vähintään 12 kuukauden ajan sen jälkeen, kun kaikki mahdolliset eksogeeniset hormonihoidot ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot on lopetettu postmenopausaalisella alueella (käynnillä 1)
- Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
- Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (määritelty estemenetelmiksi spermisidin yhteydessä) tutkimuksen ajan (suostumuksen allekirjoittamisesta) ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. estää kumppanin raskauden.
- Paino ≥ 50 kg (mitattuna käynnillä 1)
Terveelliset kontrollit
- Tutkittavien on oltava 18–65-vuotiaita, jotka pystyvät fyysisesti ja henkisesti toimimaan yhteistyössä ehdotettujen testien ja toimenpiteiden kanssa ja jotka pystyvät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen.
- Heillä ei saa olla hengitys- tai sydänoireita (yskä, lima, hengityksen vinkuminen, hengenahdistus) eikä lääkärillä saa olla sydän- tai hengityselinsairauksia.
- Ei allergiahistoriaa.
- FEV1≥ 80 %
Naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti käynnillä 1, ne eivät saa olla imettäviä ja heillä ei ole lapsia, ja heidän on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:
- Postmenopausaalinen, joka määritellään kuukautiskierroksi vähintään 12 kuukauden ajan sen jälkeen, kun kaikki mahdolliset eksogeeniset hormonihoidot ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot on lopetettu postmenopausaalisella alueella (käynnillä 1)
- Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
- Paino ≥ 50 kg (mitattuna käynnillä 1)
Poissulkemiskriteerit:
- FEVl < 60 % ennustettu albuterolin keuhkoputkia laajentava lääke.
- Suun kautta otettujen steroidien käyttö viimeisen 6 viikon aikana.
- Akuutti hengitysteiden sairaus 6 viikon sisällä tutkimuksesta.
- Toinen keuhkosairaus, jonka odotetaan vaikuttavan tutkimukseen osallistumiseen tai tutkittaviin mittauksiin.
- Raskaus.
- Tupakointi viime vuonna tai aiempi tupakointihistoria yli 10 pakkausvuotta.
- Aiempi satunnaistaminen hoitoon tässä tutkimuksessa (käynnillä 1)
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen millä tahansa uudella tutkimuslääkevalmisteella 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta tässä tutkimuksessa (käynnillä 4)
- Aiemmin minkä tahansa p38-estäjän (sama luokka kuin AZD7624) nauttiminen
- Merkittävä sairaus tai muu häiriö kuin astma (esim. kardiovaskulaarinen; keuhkoihin kuten esim. tuberkuloosi ja kystinen fibroosi; ruoansulatuskanava, maksa; neurologinen; tuki- ja liikuntaelimistön; endokriininen; metabolinen; pahanlaatuinen; psykiatrinen; vakava fyysinen vamma), joka voi tutkijan mielestä joko vaarantaa potilaan tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen (käynnillä 1)
- Kliinisesti merkitykselliset kliinisen kemian, hematologian ja virtsan analyysin poikkeavat löydökset, jotka voivat tutkijan mielestä vaarantaa potilaan tutkimukseen osallistumisen vuoksi (CR-potilaille vain käynnillä 3a)
- Kaikki kliinisesti merkitykselliset poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, pulssissa tai verenpaineessa, jotka voivat tutkijan mielestä vaarantaa potilaan tutkimukseen osallistumisen vuoksi (käynnillä 1)
- Lihassairauksien historia tai sukuhistoria (vierailulla 1)
Epänormaalit elintoiminnot 10 minuutin makuuasennossa, jotka määritellään joksikin seuraavista (CR-potilaat käynnillä 3a):
- Systolinen verenpaine (SBP) yli 140 mmHg, jos <60-vuotias, ja yli 150 mmHg, jos ≥ 60-vuotias
- Diastolinen verenpaine (DBP) yli 90 mmHg
- Pulssi <50 tai >100 bpm
- Epästabiili angina pectoris tai stabiili angina pectoris, joka on luokiteltu korkeammalle kuin Canadian Cardiovascular Society (CSS) luokka 2. Aiemmat sairaalahoidot 12 kuukauden sisällä sydämen vajaatoiminnan vuoksi tai sydämen vajaatoiminnan diagnoosi, joka on korkeampi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II. Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta (CR-potilaat, käynti 3a).
- Hoito vahvoilla CYP3A-estäjillä (kuten erytromysiini ja itrakonatsoli) 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista (CVR-potilaat, käynti 4). Antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat.
Terveelliset kontrollit
- Todisteet keuhkosairauden tai muun sairauden, joka vaikuttaa tutkimukseen osallistumiseen tai tutkittaviin mittauksiin, historiasta, fyysisestä tutkimuksesta tai seulontaspirometriasta.
- Tupakointi viimeisen vuoden aikana tai aiempi tupakointihistoria yli 10 pakkausvuotta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Normaali ohjaus
Ylimääräiseksi kontrolliryhmäksi rekrytoidaan terveysalan vapaaehtoisia.
|
|
|
Muut: Kortikosteroidiherkät (CS) astmaatikot
Ensimmäisen käynnin jälkeen astmapotilaille annetaan suun kautta prednisonia viikon ajan ja potilaat palaavat spirometriarviointiin.
Potilaat määritellään CR:ksi, jos havaitaan < 10 %:n paraneminen ennustetussa FEV1 %:ssa ja CS:ksi, kun ennustettu FEV1 %:n paraneminen on >12 %.
|
oraalinen prednisoni 20 mg kahdesti viikon ajan
|
|
Active Comparator: Aktiivinen kortikosteroidiresistentti (CR) astmaatikko
Tutkimuksessa on 1 viikon mittainen oraalisen kortikosteroidin (OSC) sisäänajojakso.
Koehenkilöt, jotka eivät reagoi OCS:ään, määritellään kortikosteroidiresistentiksi (CR) ja satunnaistetaan kahteen vuorovaikutteiseen hoitojaksoon, jotka koostuvat 4 viikon inhaloidusta AZD7624:stä tai lumesta, jota seuraa 4 viikon pesujakso ja vielä 4 viikkoa lumelääkettä tai ASD7624:ää.
|
oraalinen prednisoni 20 mg kahdesti viikon ajan
|
|
Placebo Comparator: Kortikosteroidiresistentti (CR) astmaatikot lumelääke
Tutkimuksessa on 1 viikon mittainen oraalisen kortikosteroidin (OSC) sisäänajojakso.
Koehenkilöt, jotka eivät reagoi OCS:ään, määritellään kortikosteroidiresistentiksi (CR) ja satunnaistetaan kahteen vuorovaikutteiseen hoitojaksoon, jotka koostuvat 4 viikon inhaloidusta AZD7624:stä tai lumesta, jota seuraa 4 viikon pesujakso ja vielä 4 viikkoa lumelääkettä tai ASD7624:ää.
|
oraalinen prednisoni 20 mg kahdesti viikon ajan
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
P38 MAPK:n aktivaatio (mitattuna fosforylaatiolla) kokoverinäytteissä virtaussytometrialla.
Aikaikkuna: 4 kuukautta
|
4 kuukautta
|
|
|
P38 MAPK:n aktivaatio kokoverinäytteissä virtaussytometrialla ja p38 MAPK:n ilmentyminen BAL:ssa ja indusoidut ysköksen makrofagit immunovärjäyksellä ja mikroskopiakuvauksella ennen ja jälkeen p38-inhibiittorihoidon vs lumelääke CR-astmapotilailla
Aikaikkuna: 4 kuukautta
|
Arvioi MAPK:n aktivaatio kokoverinäytteissä virtaussytometrian avulla ja pMAPK:n ilmentyminen BAL:ssa ja indusoiduissa ysköksen makrofageissa immunovärjäyksellä ja mikroskopiakuvauksella ennen ja jälkeen p38-inhibiittori AZD7624 -hoidon vs. lumelääke.
|
4 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hengityselinten sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Yliherkkyys, välitön
- Keuhkoputken sairaudet
- Keuhkosairaudet, obstruktiiviset
- Hengitysteiden yliherkkyys
- Yliherkkyys
- Astma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Glukokortikoidit
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Antineoplastiset aineet, hormonaaliset
- Proteiinikinaasin estäjät
- Prednisoni
- AZD7624
Muut tutkimustunnusnumerot
- HS-2995
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .