Auswirkungen des p38-Inhibitors AZD7624 bei kortikosteroidresistentem Asthma

Einschlusskriterien:

Asthmatische Personen

• Männer und Frauen im nicht gebärfähigen Alter im Alter von 18 bis 65 Jahren jeglicher Rasse oder ethnischen Herkunft, die körperlich und geistig in der Lage sind, an den vorgeschlagenen Tests und Verfahren mitzuwirken und eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Asthma, definiert durch Symptome und/oder eine ärztliche Diagnose, die gemäß den GINA-Richtlinien von 2014 mit Asthma vereinbar ist.
• Symptomatische Patienten (ACQ>1,25) mit einem FEV1 % von voraussichtlich 80 %, nehme derzeit ICS oder ICS/LABA ein. Die Patienten sollten eine normale Bronchodilatator-Reaktion zeigen, d. h. es muss eine Verbesserung des FEV1 um mindestens 12 % oder 200 ml nach der Anwendung des Bronchodilatators (Albuterol) vorliegen.

• Frauen müssen bei Besuch 1 einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und dürfen nicht gebärfähig sein, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller möglichen exogenen Hormonbehandlungen und luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich (bei Besuch 1)
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
• Männer müssen chirurgisch steril sein oder der Anwendung einer akzeptablen Verhütungsmethode (definiert als Barrieremethoden in Verbindung mit Spermiziden) für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung ihrer Einwilligung) und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen eine Schwangerschaft eines Partners verhindern.
• Ein Gewicht von ≥50 kg (gemessen bei Besuch 1)

Gesunde Kontrollen

• Die Probanden müssen zwischen 18 und 65 Jahre alt sein, körperlich und geistig in der Lage sein, an den vorgeschlagenen Tests und Verfahren mitzuwirken und eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Sie dürfen keine Atemwegs- oder Herzsymptome (Husten, Schleim, pfeifende Atemgeräusche, Atemnot) aufweisen und der Arzt darf keine Herz- oder Atemwegserkrankung diagnostiziert haben.
• Keine allergische Vorgeschichte.
• FEV1≥ 80 %

• Frauen müssen bei Besuch 1 einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und dürfen nicht gebärfähig sein, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller möglichen exogenen Hormonbehandlungen und luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich (bei Besuch 1)
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
• Ein Gewicht von ≥50 kg (gemessen bei Besuch 1)

Ausschlusskriterien:

• Ein FEVl <60 % wird nach Albuterol-Bronchodilatator erwartet.
• Oraler Steroidgebrauch innerhalb der letzten 6 Wochen.
• Akute Atemwegserkrankung innerhalb von 6 Wochen nach der Studie.
• Eine andere Lungenerkrankung, die voraussichtlich Auswirkungen auf die Teilnahme an der Studie oder die zu untersuchenden Messungen hat.
• Schwangerschaft.
• Rauchen im letzten Jahr oder frühere Rauchergeschichte von mehr als 10 Packungsjahren.
• Vorherige Randomisierung zur Behandlung in der vorliegenden Studie (bei Besuch 1)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem neuartigen Prüfpräparat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats in dieser Studie (bei Besuch 4)
• Vorherige Einnahme eines p38-Inhibitors (gleiche Klasse wie AZD7624)
• Bedeutende Krankheit oder Störung außer Asthma (z. B. Herz-Kreislauf; pulmonal wie z.B. Tuberkulose und Mukoviszidose; Magen-Darm, Leber; neurologisch; Bewegungsapparat; endokrin; Stoffwechsel; maligne; psychiatrisch; schwere körperliche Beeinträchtigung), die nach Ansicht des Prüfers entweder den Patienten aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie (bei Besuch 1) beeinflussen kann.
• Alle klinisch relevanten abnormalen Befunde in der klinischen Chemie, Hämatologie und Urinanalyse, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen können (für CR-Patienten nur bei Besuch 3a)
• Alle klinisch relevanten abnormalen Befunde bei der körperlichen Untersuchung, dem Puls oder dem Blutdruck, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten aufgrund der Teilnahme an der Studie (bei Besuch 1) einem Risiko aussetzen könnten.
• Anamnese oder Familienanamnese von Muskelerkrankungen (bei Besuch 1)

• Abnormale Vitalzeichen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage, definiert als eines der folgenden (CR-Patienten, bei Besuch 3a):

  • Systolischer Blutdruck (SBP) über 140 mmHg bei einem Alter < 60 Jahre und über 150 mmHg bei einem Alter ≥ 60 Jahre
  • Diastolischer Blutdruck (DBP) über 90 mmHg
  • Puls <50 oder >100 Schläge pro Minute
• Instabile Angina pectoris oder stabile Angina pectoris, die höher als Klasse 2 der Canadian Cardiocular Society (CSS) eingestuft ist. Krankenhausaufenthalt in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten aufgrund einer Herzinsuffizienz oder einer Diagnose einer Herzinsuffizienz höher als Klasse II der New York Heart Association (NYHA). Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening (CR-Patienten, Besuch 3a).
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren (wie Erythromycin und Itraconazol) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung (CVR-Patienten, Besuch 4). Patienten unter Antikoagulationsbehandlung.

Gesunde Kontrollen

• Nachweise zur Anamnese, körperlichen Untersuchung oder Screening-Spirometrie einer Lungenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, die sich auf die Teilnahme an der Studie oder die zu untersuchenden Messungen auswirken wird.
• Rauchen im letzten Jahr oder vorherige Rauchergeschichte von mehr als 10 Packungsjahren.