再発または難治性の急性骨髄性白血病の小児、青年および若年成人の治療におけるWee1キナーゼ阻害剤AZD1775および併用化学療法

包含基準:

• 患者は、最初の診断時にAMLの組織学的検証を受けている必要があります。 AMLは世界保健機関（WHO）の分類に従って定義され、骨髄（M2 / M3骨髄）の5％以上の芽球があり、髄外疾患の有無にかかわらず

• 再発患者:

  • 2回目以降の再発または
  • 最初の再発の AML で、かつ 450 mg/m^2 以上のダウノルビシン同等物を投与されている

  • 注: このプロトコルの適格性を判断する目的で、次の心毒性乗数を使用してダウノルビシン同等物を決定します。

    • ドキソルビシン：1
    • ミトキサントロン：3
    • イダルビシン：3
    • エピルビシン：0.5

• 難治性の患者:

  • 患者は、最大 2 つの異なる治療コースで構成される寛解導入の試みを少なくとも 2 回受けている必要があります。 Children's Oncology Group (COG) AAML1031 寛解導入 I および導入 II を含む de novo 療法は 1 回の寛解試行
• -患者は中枢神経系（CNS）1またはCNS2のみの状態を持っている必要があり、頭蓋麻痺などのCNS白血病を示唆する臨床徴候または神経学的症状はありません
• -患者は、研究登録時に0.35 m^2以上の体表面積を持っている必要があります
• -患者の現在の病状は、既知の治癒療法または許容できる生活の質で生存を延長することが証明された療法がないものでなければなりません
• カルノフスキー >= 16 歳の患者の場合は 50%、ランスキー >= 16 歳の患者の場合は 50%。麻痺のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます

• 患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、幹細胞移植、または放射線療法の急性毒性効果から回復している必要があります。 -以前のすべての治療関連の毒性は、=<グレード2に解決されているか、登録前に包含/除外基準を満たしている必要があります

  • 骨髄抑制化学療法：

    • -骨髄抑制化学療法の最後の投与から14日後でなければなりません（ヒドロキシ尿素を除く）
    • ヒドロキシ尿素による細胞減少は、治療開始前に開始し、最大 24 時間継続することができます。

  • 髄腔内細胞毒性療法：

    • シタラビン、メトトレキサート、および/またはヒドロコルチゾンの髄腔内投与を受けた患者には、待機期間は必要ありません。
    • -リポソームシタラビン（DepoCyte）を髄腔内注射してから少なくとも14日が経過している必要があります
    • -診断腰椎穿刺（LP）時に投与される髄腔内シタラビンは、研究登録前に再発を評価することが許可されています

  • 生物学的（抗腫瘍剤）：

    • レチノイドなどの生物学的薬剤またはDLI（コンディショニングなしのドナーリンパ球注入）による治療の完了から少なくとも7日
    • 注: 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、急性の有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。

  • インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン (造血成長因子以外):

    • >= インターロイキン、インターフェロンまたはサイトカイン（造血成長因子以外）の完了から 21 日後

  • 抗体:

    • >= 抗体の最終投与から 21 日が経過している必要があり、以前の抗体療法に関連する毒性はグレード =< 1 まで回復する必要があります

  • 放射線療法 (RT):

    • 局所緩和X線望遠鏡（XRT）（小さな港）の少なくとも14日後。以前の外傷性脳損傷（TBI）、頭蓋脊髄XRT、または骨盤の50％以上の放射線の場合、少なくとも84日が経過している必要があります。他の実質的な骨髄 (BM) 放射線がある場合は、少なくとも 42 日が経過している必要があります。

  • 外傷性脳損傷を伴わない幹細胞移植 (SCT):

    • -活動的な移植片対宿主病の証拠がなく、移植または幹細胞注入後少なくとも84日が経過している必要があります
    • -患者は、生理学的コルチゾール置換のためのヒドロコルチゾンを除いて、少なくとも2週間、すべての全身免疫抑制療法を中止する必要があります

  • 成長因子:

    • 長時間作用型成長因子（例えば、 Neulasta) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。投与後 7 日を超えて有害事象が発生している薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります
  • -患者はAZD1775への以前の暴露を受けてはなりません
• 血小板数 >= 20,000/mm^3 (血小板輸血を受ける可能性があります);これらの患者は、赤血球または血小板の輸血に抵抗性があることがわかっていてはなりません

• -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率（GFR）>= 70 mL /分/ 1.73 m^2 または年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

  • 年齢: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1 ～ < 2 歳: 0.6 (男性)、0.6 (女性) 2 ～ < 6 歳: 0.8 (男性)、0.8 (女性) 6 ～ < 10 歳: 1 (男性) , 1 (女性) 10 ～ < 13 歳: 1.2 (男性), 1.2 (女性) 13 ～ < 16 歳: 1.5 (男性), 1.4 (女性) >= 16 歳: 1.7 (男性), 1.4 (女性)
• ビリルビン（抱合+非抱合の合計）=<1.5×年齢の正常上限（ULN）
• 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) (アラニンアミノトランスアミナーゼ [ALT]) = < 225 単位/リットル (U/L);この調査では、SGPT の ULN は 45 U/L です。
• 血清アルブミン >= 2 g/dL
• すべての患者および/またはその両親または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます
• 細胞遺伝学的分析のための標本が必要であり、治療開始前に入手する必要があります。難治性疾患の患者の場合、診断用検体が使用される場合があります

除外基準:

• 妊娠中または授乳中：

  • 妊娠中または授乳中の女性は、この研究に参加できない場合があります。初経後の女児では妊娠検査を受けなければならない
  • 生殖能力のある男性または女性は、プロトコル療法の全期間にわたって効果的な二重バリア避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。

• コルチコステロイドは制吐療法として使用すべきではありません。コルチコステロイド療法は、次の適応症を除いて許可されていません。

  • アナフィラキシー反応の治療または予防として
  • シタラビン（Ara-C）症候群の症状（発熱、発疹、結膜炎など）の治療として
  • 副腎機能不全の疑いまたは確認された場合に適応となる生理学的代替ストレス投与
• -現在別の治験薬を投与されている患者は対象外です
• -現在他の抗がん剤を投与されている患者は、ヒドロキシ尿素を除いて適格ではありません（プロトコル療法開始の24時間前まで継続することができます）

• 移植後の抗移植片対宿主病（GVHD）剤：

  • -骨髄移植後の移植片対宿主病を予防するためにシクロスポリン、タクロリムス、またはその他の薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません
  • -患者は、生理学的コルチゾール置換のためのヒドロコルチゾンを除いて、少なくとも2週間、すべての全身免疫抑制療法を中止する必要があります
• -シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAポリペプチド4（CYP3A4）の強力または中程度の阻害剤および/または誘導剤である薬物、または敏感なCYP3A4基質および狭い治療範囲のCYP3A4基質を現在受けている患者は適格ではありません。 AZD1775への暴露の増加を示す初期の薬物相互作用データにより、制吐剤としてのアプレピタントの使用は禁止されています。 AZD1775 と、シトクロム P450 ファミリー 2 サブファミリー C ポリペプチド 8 (CYP2C8)、ファミリー 2 サブファミリー C ポリペプチド 9 (2C9) およびファミリー 2 サブファミリー C ポリペプチド 19 (2C19) の感受性基質である薬剤、または基質の同時投与には注意が必要です。狭い治療範囲を持つこの酵素のほか、P-糖タンパク質 (P-gp) の阻害剤または基質である薬剤
• -患者は、登録前の少なくとも14日間、抗けいれん薬を誘発する酵素を受けていてはなりません
• 患者はカプセル全体を飲み込むことができなければなりません。経鼻胃または胃瘻（G）チューブ投与は許可されていません
• 制御されていない感染症を患っている患者は対象外です

• 次の診断のいずれかを持つ患者は適格ではありません。

  • 急性前骨髄球性白血病（APL）
  • ダウン症
  • ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の既知の骨髄不全症候群
  • ウィルソン病およびその他の銅代謝障害
  • 若年性骨髄単球性白血病（JMML）
• -以前に固形臓器移植を受けた患者は対象外です
• -治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません