Inhibiteur de la kinase Wee1 AZD1775 et chimiothérapie combinée dans le traitement des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir subi une vérification histologique de la LMA au moment du diagnostic initial ; L'AML est définie selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avec >= 5 % de blastes dans la moelle osseuse (moelle osseuse M2/M3), avec ou sans maladie extramédullaire

• Patients en rechute :

  • Deuxième rechute ou plus OU
  • AML en première rechute ET a reçu >= 450 mg/m^2 équivalents de daunorubicine

  • REMARQUE : aux fins de déterminer l'admissibilité à ce protocole, les multiplicateurs de cardiotoxicité suivants seront utilisés pour déterminer les équivalents de daunorubicine :

    • Doxorubicine : 1
    • Mitoxantrone : 3
    • Idarubicine : 3
    • Epirubicine : 0,5

• Patients réfractaires :

  • Les patients doivent avoir reçu au moins deux tentatives d'induction de la rémission, qui peuvent consister en jusqu'à deux cycles thérapeutiques différents ; Children's Oncology Group (COG) AAML1031 thérapie de novo comprenant l'induction I et l'induction II est une tentative de rémission
• Les patients doivent avoir le statut du système nerveux central (SNC)1 ou du SNC2 uniquement, et aucun signe clinique ou symptôme neurologique suggérant une leucémie du SNC, comme une paralysie crânienne
• Les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,35 m^2 au moment de l'inscription à l'étude
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance

• Les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie, greffe de cellules souches ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude ; toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent avoir résolu à = < grade 2 ou répondre aux critères d'inclusion / exclusion avant l'inscription

  • Chimiothérapie myélosuppressive :

    • Doit être de 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (hors hydroxyurée)
    • La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du traitement

  • Thérapie cytotoxique intrathécale :

    • Aucune période d'attente n'est requise pour les patients ayant reçu de la cytarabine intrathécale, du méthotrexate et/ou de l'hydrocortisone
    • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la réception de la cytarabine liposomale (DepoCyte) par injection intrathécale
    • La cytarabine intrathécale administrée au moment de la ponction lombaire diagnostique (LP) pour évaluer la rechute avant l'inscription à l'étude est autorisée

  • Biologique (agent anti-néoplasique) :

    • Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique tel que les rétinoïdes ou DLI (perfusion de lymphocytes donneurs sans conditionnement)
    • Remarque : pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables aigus sont connus pour se produire

  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) :

    • >= 21 jours après la fin des interleukines, de l'interféron ou des cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Anticorps :

    • >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1

  • Radiothérapie (RT) :

    • Au moins 14 jours après le télescope à rayons X palliatif local (XRT) (petit port); au moins 84 jours doivent s'être écoulés en cas de traumatisme crânien antérieur (TBI), XRT craniospinal ou si >= 50 % de rayonnement du bassin ; au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements substantiels de la moelle osseuse (BM)

  • Greffe de cellules souches (SCT) sans TBI :

    • Aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches
    • Les patients doivent arrêter tout traitement immunosuppresseur systémique pendant au moins 2 semaines, à l'exclusion de l'hydrocortisone pour le remplacement physiologique du cortisol

  • Facteurs de croissance:

    • Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude
  • Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés à l'AZD1775
• Numération plaquettaire >= 20 000/mm^3 (peut recevoir des transfusions de plaquettes ); ces patients ne doivent pas être connus pour être réfractaires à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • Âge : créatinine sérique maximale (mg/dL) 1 à < 2 ans : 0,6 (homme), 0,6 (femme) 2 à < 6 ans : 0,8 (homme), 0,8 (femme) 6 à < 10 ans : 1 (homme) , 1 (femme) 10 à < 13 ans : 1,2 (homme), 1,2 (femme) 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,4 (femme) >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (alanine aminotransaminase [ALT]) = < 225 unités par litre (U/L); aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Albumine sérique >= 2 g/dL
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Des échantillons pour analyse cytogénétique sont nécessaires et doivent être obtenus avant le début du traitement ; pour les patients atteints d'une maladie réfractaire, l'échantillon de diagnostic peut être utilisé

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement :

  • Les femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas participer à cette étude ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques
  • Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive à double barrière efficace pendant toute la durée du protocole thérapeutique

• Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés comme traitement anti-émétique ; la corticothérapie n'est pas autorisée sauf dans les indications suivantes :

  • Comme traitement ou prophylaxie des réactions anaphylactiques
  • Comme traitement des symptômes du syndrome de la cytarabine (Ara-C) (y compris fièvre, éruption cutanée ou conjonctivite)
  • Dosage de stress de remplacement physiologique tel qu'indiqué en cas d'insuffisance surrénalienne suspectée ou confirmée
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles, à l'exception de l'hydroxyurée (qui peut être poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique)

• Agents anti-greffe contre l'hôte (GVHD) post-transplantation :

  • Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
  • Les patients doivent arrêter tout traitement immunosuppresseur systémique pendant au moins 2 semaines, à l'exclusion de l'hydrocortisone pour le remplacement physiologique du cortisol
• Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants ou modérés du polypeptide 4 de la sous-famille A du cytochrome P450 (CYP3A4) ou des substrats sensibles du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ne sont pas éligibles ; l'utilisation de l'aprépitant comme antiémétique est interdite en raison de données d'interactions médicamenteuses précoces démontrant une exposition accrue à l'AZD1775 ; la prudence s'impose en cas d'administration concomitante d'AZD1775 et d'agents qui sont des substrats sensibles du polypeptide 8 de la sous-famille C de la famille 2 (CYP2C8), du polypeptide 9 de la sous-famille C de la famille 2 (2C9) et du polypeptide 19 de la sous-famille C de la famille 2 (2C19), ou des substrats de cette enzyme à marge thérapeutique étroite, ainsi que des agents inhibiteurs ou substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant au moins 14 jours avant l'inscription
• Les patients doivent pouvoir avaler les gélules entières ; l'administration d'une sonde nasogastrique ou de gastrostomie (G) n'est pas autorisée
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles

• Les patients présentant l'un des diagnostics suivants ne sont pas éligibles :

  • Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
  • Syndrome de Down
  • Anémie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou tout autre syndrome connu d'insuffisance médullaire
  • Maladie de Wilson et tout autre trouble du métabolisme du cuivre
  • Leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML)
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles