Inhibitor kinazy Wee1 AZD1775 i chemioterapia skojarzona w leczeniu dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację AML przy pierwotnej diagnozie; AML jest zdefiniowana zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z >= 5% blastów w szpiku kostnym (szpik kostny M2/M3), z chorobą pozaszpikową lub bez niej

• Pacjenci z nawrotem:

  • Drugi lub większy nawrót LUB
  • AML w pierwszym nawrocie ORAZ otrzymał >= 450 mg/m^2 równoważników daunorubicyny

  • UWAGA: w celu określenia kwalifikowalności do tego protokołu, do określenia równoważników daunorubicyny zostaną użyte następujące mnożniki kardiotoksyczności:

    • Doksorubicyna: 1
    • Mitoksantron: 3
    • Idarubicyna: 3
    • Epirubicyna: 0,5

• Pacjenci oporni na leczenie:

  • Pacjenci muszą mieć co najmniej dwie próby indukcji remisji, które mogą obejmować maksymalnie dwa różne cykle terapii; Dziecięca Grupa Onkologiczna (COG) AAML1031 terapia de novo obejmująca indukcję I i indukcję II to jedna próba remisji
• Pacjenci muszą mieć tylko stan ośrodkowego układu nerwowego (OUN)1 lub OUN2 i brak objawów klinicznych lub objawów neurologicznych sugerujących białaczkę OUN, takich jak porażenie czaszki
• W momencie włączenia do badania powierzchnia ciała pacjentów musi wynosić >= 0,35 m^2
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów = < 16 lat; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, przeszczepu komórek macierzystych lub radioterapii; wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem musiały ustąpić do =< stopnia 2 lub spełniać kryteria włączenia/wyłączenia przed włączeniem

  • Chemioterapia mielosupresyjna:

    • Musi upłynąć 14 dni od ostatniej dawki chemioterapii mielosupresyjnej (z wyłączeniem hydroksymocznika)
    • Cytoredukcję hydroksymocznikiem można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii

  • Dooponowa terapia cytotoksyczna:

    • Okres oczekiwania nie jest wymagany w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dooponowo cytarabinę, metotreksat i (lub) hydrokortyzon
    • Musi upłynąć co najmniej 14 dni od otrzymania liposomalnej cytarabiny (DepoCyte) we wstrzyknięciu dokanałowym
    • Dooponowa cytarabina podawana w czasie diagnostycznego nakłucia lędźwiowego (LP) w celu oceny nawrotu przed włączeniem do badania jest dozwolona

  • Biologiczny (środek przeciwnowotworowy):

    • Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym takim jak retinoidy lub DLI (ang. donor lymphocyte infusion without conditional)
    • Uwaga: w przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza okres, w którym znane są ostre działania niepożądane

  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu):

    • >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • przeciwciała:

    • >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięta do stopnia =< 1

  • Radioterapia (RT):

    • Co najmniej 14 dni po lokalnym paliatywnym teleskopie rentgenowskim (XRT) (mały port); muszą upłynąć co najmniej 84 dni, jeśli wcześniej doszło do urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), czaszkowo-rdzeniowego XRT lub >= 50% napromieniowania miednicy; muszą upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego (BM).

  • Przeszczep komórek macierzystych (SCT) bez TBI:

    • Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i muszą upłynąć co najmniej 84 dni od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
    • Pacjenci muszą odstawić wszelkie ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne przez co najmniej 2 tygodnie, z wyłączeniem hydrokortyzonu w celu fizjologicznego zastąpienia kortyzolu

  • Czynniki wzrostowe:

    • Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na działanie AZD1775
• Liczba płytek krwi >= 20 000/mm^3 (może otrzymać transfuzję płytek krwi); u tych pacjentów nie może być rozpoznana oporność na transfuzję krwinek czerwonych lub płytek krwi

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1 do < 2 lat: 0,6 (mężczyzna), 0,6 (kobieta) 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyzna), 0,8 (kobieta) 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna) , 1 (kobieta) 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyzna), 1,2 (kobieta) 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta) >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 225 jednostek na litr (j./l); dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wymagane są próbki do analizy cytogenetycznej, które należy pobrać przed rozpoczęciem terapii; w przypadku pacjenta z chorobą oporną na leczenie można użyć próbki diagnostycznej

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią:

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie mogą być objęte tym badaniem; u dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji z podwójną barierą przez cały czas trwania protokołu terapii

• Kortykosteroidów nie należy stosować w leczeniu przeciwwymiotnym; niedopuszczalna jest terapia kortykosteroidami z wyjątkiem następujących wskazań:

  • Jako leczenie lub profilaktyka reakcji anafilaktycznych
  • W leczeniu objawów zespołu cytarabiny (Ara-C) (w tym gorączki, wysypki lub zapalenia spojówek)
  • Fizjologiczne zastępcze dawkowanie stresu, zgodnie ze wskazaniami w przypadku podejrzenia lub potwierdzonej niedoczynności kory nadnerczy
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się, z wyjątkiem hydroksymocznika (który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem)

• Środki zapobiegające chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie:

  • Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
  • Pacjenci muszą odstawić wszelkie ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne przez co najmniej 2 tygodnie, z wyłączeniem hydrokortyzonu w celu fizjologicznego zastąpienia kortyzolu
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami i/lub induktorami podrodziny 3 cytochromu P450, polipeptydu 4 (CYP3A4) lub wrażliwymi substratami CYP3A4 i substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, nie kwalifikują się; stosowanie aprepitantu jako środka przeciwwymiotnego jest zabronione ze względu na wczesne dane dotyczące interakcji lekowych wykazujące zwiększoną ekspozycję na AZD1775; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania AZD1775 i czynników, które są wrażliwymi substratami polipeptydu C 8 (CYP2C8) z rodziny 2 podrodziny cytochromu P450, polipeptydu C 9 z podrodziny C z rodziny 2 (2C9) i polipeptydu C 19 z podrodziny 2 z rodziny 2 (2C19) lub substratów tego enzymu o wąskim zakresie terapeutycznym, a także środki będące inhibitorami lub substratami P-glikoproteiny (P-gp)
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy przez co najmniej 14 dni przed włączeniem
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki w całości; wprowadzenie sondy nosowo-żołądkowej lub gastrostomijnej (G) jest niedozwolone
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się

• Pacjenci z którąkolwiek z poniższych diagnoz nie kwalifikują się:

  • ostra białaczka promielocytowa (APL)
  • Zespół Downa
  • Niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego
  • Choroba Wilsona i inne zaburzenia metabolizmu miedzi
  • Młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML)
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się