Inhibitor kinázy Wee1 AZD1775 a kombinovaná chemoterapie při léčbě dětí, dospívajících a mladých dospělých s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti museli mít histologickou verifikaci AML při původní diagnóze; AML je definována podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) s >= 5 % blastů v kostní dřeni (kostní dřeň M2/M3), s extramedulárním onemocněním nebo bez něj

• Pacienti s relapsem:

  • Druhý nebo větší relaps NEBO
  • AML při prvním relapsu A dostal >= 450 mg/m^2 ekvivalentů daunorubicinu

  • POZNÁMKA: Pro účely stanovení způsobilosti pro tento protokol budou ke stanovení ekvivalentů daunorubicinu použity následující multiplikátory kardiotoxicity:

    • Doxorubicin: 1
    • Mitoxantron: 3
    • idarubicin: 3
    • Epirubicin: 0,5

• Refrakterní pacienti:

  • Pacienti musí podstoupit alespoň dva pokusy o navození remise, které mohou sestávat až ze dvou různých terapeutických cyklů; Dětská onkologická skupina (COG) AAML1031 de novo terapie včetně indukce I a indukce II je jeden pokus o remisi
• Pacienti musí mít stav pouze centrálního nervového systému (CNS)1 nebo CNS2 a žádné klinické příznaky nebo neurologické příznaky naznačující leukémii CNS, jako je obrna lebky
• Pacienti musí mít v době zařazení do studie povrch těla >= 0,35 m^2
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, transplantace kmenových buněk nebo radioterapie; všechny předchozí toxicity související s léčbou musí před zařazením vymizet na =< stupeň 2 nebo splňovat kritéria pro zařazení/vyloučení

  • Myelosupresivní chemoterapie:

    • Musí být 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (kromě hydroxyurey)
    • Cytoredukci hydroxyureou lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před zahájením léčby

  • Intratekální cytotoxická terapie:

    • U pacientů, kteří dostali intratekálně cytarabin, methotrexát a/nebo hydrokortison, není vyžadována žádná čekací doba
    • Od podání lipozomálního cytarabinu (DepoCyte) intratekální injekcí musí uplynout alespoň 14 dní
    • Je povolen intratekální cytarabin podávaný v době diagnostické lumbální punkce (LP) k vyhodnocení relapsu před zařazením do studie

  • Biologické (antineoplastické činidlo):

    • Nejméně 7 dní od ukončení léčby biologickým činidlem, jako jsou retinoidy nebo DLI (infuze dárcovských lymfocytů bez úpravy)
    • Poznámka: u látek, u kterých jsou známé nežádoucí účinky vyskytující se po více než 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k akutním nežádoucím účinkům dochází

  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory):

    • >= 21 dní po dokončení interleukinů, interferonu nebo cytokinů (jiných než hematopoetické růstové faktory)

  • Protilátky:

    • Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1

  • Radiační terapie (RT):

    • Nejméně 14 dní po místním paliativním rentgenovém dalekohledu (XRT) (malý port); musí uplynout alespoň 84 dní, pokud předchozí traumatické poranění mozku (TBI), kraniospinální XRT nebo pokud >= 50% ozáření pánve; při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout alespoň 42 dní

  • Transplantace kmenových buněk (SCT) bez TBI:

    • Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 84 dní
    • Pacienti musí být mimo veškerou systémovou imunosupresivní léčbu po dobu nejméně 2 týdnů, s výjimkou hydrokortizonu pro fyziologickou náhradu kortizolu

  • Růstové faktory:

    • Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni AZD1775
• Počet krevních destiček >= 20 000/mm^3 (může dostávat transfuze krevních destiček); o těchto pacientech nesmí být známo, že jsou refrakterní na transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1 až < 2 roky: 0,6 (muži), 0,6 (ženy) 2 až < 6 let: 0,8 (muži), 0,8 (ženy) 6 až < 10 let: 1 (muži) , 1 (žena) 10 až < 13 let: 1,2 (muž), 1,2 (žena) 13 až < 16 let: 1,5 (muž), 1,4 (žena) >= 16 let: 1,7 (muž), 1,4 (žena)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) (alaninaminotransamináza [ALT]) =< 225 jednotek na litr (U/L); pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Jsou vyžadovány vzorky pro cytogenetickou analýzu a musí být získány před zahájením terapie; pro pacienta s refrakterním onemocněním lze použít diagnostický vzorek

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení:

  • Do této studie nemohou být zařazeny těhotné nebo kojící ženy; Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchátu
  • Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné dvoubariérové ​​antikoncepční metody po celou dobu trvání protokolární terapie.

• Kortikosteroidy by neměly být používány jako antiemetická terapie; Léčba kortikosteroidy není přípustná s výjimkou následujících indikací:

  • Jako léčba nebo profylaxe anafylaktických reakcí
  • Jako léčba příznaků cytarabinového (Ara-C) syndromu (včetně horečky, vyrážky nebo konjunktivitidy)
  • Fyziologické náhradní stresové dávkování, jak je indikováno při podezření nebo potvrzené adrenální insuficienci
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou vhodní s výjimkou hydroxymočoviny (která může pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie)

• Anti-graft versus host disease (GVHD) látky po transplantaci:

  • Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
  • Pacienti musí být mimo veškerou systémovou imunosupresivní léčbu po dobu nejméně 2 týdnů, s výjimkou hydrokortizonu pro fyziologickou náhradu kortizolu
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory a/nebo induktory polypeptidu 4 cytochromu P450 rodiny 3 podrodiny A (CYP3A4) nebo citlivými substráty CYP3A4 a substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozsahem, nejsou vhodní; použití aprepitantu jako antiemetika je zakázáno kvůli časným údajům o lékových interakcích prokazujících zvýšenou expozici AZD1775; je třeba postupovat opatrně při současném podávání AZD1775 a látek, které jsou citlivými substráty cytochromu P450 rodiny 2 podrodiny C polypeptidu 8 (CYP2C8), rodiny 2 podrodiny C polypeptidu 9 (2C9) a rodiny 2 podrodiny C polypeptidu 19 (2C19) nebo substráty tohoto enzymu s úzkým terapeutickým rozsahem, stejně jako látky, které jsou inhibitory nebo substráty P-glykoproteinu (P-gp)
• Pacienti nesmějí dostávat enzymy indukující antikonvulziva alespoň 14 dní před zařazením do studie
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky celé; podání nazogastrické nebo gastrostomické (G) sondy není povoleno
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí

• Pacienti s některou z následujících diagnóz nejsou způsobilí:

  • Akutní promyelocytární leukémie (APL)
  • Downův syndrom
  • Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně
  • Wilsonova choroba a jakákoli jiná porucha metabolismu mědi
  • Juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML)
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí