Inhibidor de la quinasa Wee1 AZD1775 y quimioterapia combinada en el tratamiento de niños, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de AML en el diagnóstico original; La LMA se define según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con >= 5 % de blastos en la médula ósea (médula ósea M2/M3), con o sin enfermedad extramedular

• Pacientes en recaída:

  • Segunda o mayor recaída O
  • AML en la primera recaída Y ha recibido >= 450 mg/m^2 de equivalentes de daunorrubicina

  • NOTA: a efectos de determinar la elegibilidad para este protocolo, se utilizarán los siguientes multiplicadores de cardiotoxicidad para determinar los equivalentes de daunorrubicina:

    • Doxorrubicina: 1
    • Mitoxantrona: 3
    • Idarubicina: 3
    • Epirubicina: 0,5

• Pacientes refractarios:

  • Los pacientes deben haber recibido al menos dos intentos de inducción a la remisión, que pueden consistir en hasta dos ciclos de terapia diferentes; La terapia de novo AAML1031 del Children's Oncology Group (COG) que incluye la inducción I y la inducción II es un intento de remisión
• Los pacientes deben tener el estado del sistema nervioso central (SNC)1 o SNC2 únicamente, y no deben presentar signos clínicos ni síntomas neurológicos que sugieran leucemia del SNC, como parálisis craneal.
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,35 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia, trasplante de células madre o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio; todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben haberse resuelto a =< grado 2 o cumplir con los criterios de inclusión/exclusión antes de la inscripción

  • Quimioterapia mielosupresora:

    • Debe ser 14 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (excluyendo hidroxiurea)
    • La citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia

  • Terapia citotóxica intratecal:

    • No se requiere un período de espera para los pacientes que han recibido citarabina, metotrexato y/o hidrocortisona por vía intratecal.
    • Deben haber transcurrido al menos 14 días desde que recibió citarabina liposomal (DepoCyte) por inyección intratecal
    • Se permite la citarabina intratecal administrada en el momento de la punción lumbar (LP) diagnóstica para evaluar la recaída antes de la inscripción en el estudio.

  • Biológico (agente antineoplásico):

    • Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico como retinoides o DLI (infusión de linfocitos de donante sin acondicionamiento)
    • Nota: para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos agudos

  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético):

    • >= 21 días después de completar las interleucinas, el interferón o las citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyéticos)

  • Anticuerpos:

    • Deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1

  • Radioterapia (RT):

    • Al menos 14 días después del telescopio de rayos X paliativo local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido al menos 84 días en caso de lesión cerebral traumática (TBI) previa, XRT craneoespinal o si >= 50% de radiación de la pelvis; deben haber transcurrido al menos 42 días si se ha recibido otra radiación sustancial de la médula ósea (BM).

  • Trasplante de células madre (SCT) sin TBI:

    • Sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre
    • Los pacientes deben estar fuera de toda terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 2 semanas, excluyendo la hidrocortisona para el reemplazo fisiológico de cortisol.

  • Factores de crecimiento:

    • Al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a AZD1775
• Recuento de plaquetas >= 20,000/mm^3 (puede recibir transfusiones de plaquetas); estos pacientes no deben ser refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: máxima creatinina sérica (mg/dL) 1 a < 2 años: 0,6 (hombre), 0,6 (mujer) 2 a < 6 años: 0,8 (hombre), 0,8 (mujer) 6 a < 10 años: 1 (hombre) , 1 (mujer) 10 a < 13 años: 1,2 (hombre), 1,2 (mujer) 13 a < 16 años: 1,5 (hombre), 1,4 (mujer) >= 16 años: 1,7 (hombre), 1,4 (mujer)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransaminasa [ALT]) = < 225 unidades por litro (U/L); para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales
• Se requieren muestras para análisis citogenético y deben obtenerse antes de iniciar la terapia; para pacientes con enfermedad refractaria, se puede utilizar la muestra diagnóstica

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia:

  • Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden participar en este estudio; Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas.
  • Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz de doble barrera durante toda la duración de la terapia del protocolo.

• Los corticosteroides no deben usarse como terapia antiemética; La terapia con corticosteroides no está permitida excepto para las siguientes indicaciones:

  • Como tratamiento o profilaxis de reacciones anafilácticas
  • Como tratamiento para los síntomas del síndrome de citarabina (Ara-C) (incluyendo fiebre, sarpullido o conjuntivitis)
  • Dosificación de estrés de reemplazo fisiológico según lo indicado para la insuficiencia suprarrenal sospechada o confirmada
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles excepto hidroxiurea (que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo)

• Agentes contra la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) después del trasplante:

  • Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
  • Los pacientes deben estar fuera de toda terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 2 semanas, excluyendo la hidrocortisona para el reemplazo fisiológico de cortisol.
• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inhibidores y/o inductores fuertes o moderados del polipéptido 4 de la subfamilia A de la familia 3 del citocromo P450 (CYP3A4) o sustratos sensibles de CYP3A4 y sustratos de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho no son elegibles; el uso de aprepitant como antiemético está prohibido debido a los primeros datos de interacción farmacológica que demuestran una mayor exposición a AZD1775; se debe tener precaución con la administración concomitante de AZD1775 y agentes que son sustratos sensibles del citocromo P450 familia 2 subfamilia C polipéptido 8 (CYP2C8), familia 2 subfamilia C polipéptido 9 (2C9) y familia 2 subfamilia C polipéptido 19 (2C19), o sustratos de esta enzima con rangos terapéuticos estrechos, así como agentes que son inhibidores o sustratos de la glicoproteína P (P-gp)
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas enteras; No se permite la administración por sonda nasogástrica o de gastrostomía (G)
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles

• Los pacientes con cualquiera de los siguientes diagnósticos no son elegibles:

  • Leucemia promielocítica aguda (LPA)
  • Síndrome de Down
  • Anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido
  • Enfermedad de Wilson y cualquier otro trastorno del metabolismo del cobre.
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.