Inibitore della chinasi Wee1 AZD1775 e chemioterapia combinata nel trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di AML alla diagnosi originale; La LMA è definita secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) con >= 5% di blasti nel midollo osseo (midollo osseo M2/M3), con o senza malattia extramidollare

• Pazienti recidivati:

  • Seconda o maggiore ricaduta OPPURE
  • AML nella prima ricaduta E ha ricevuto >= 450 mg/m^2 equivalenti di daunorubicina

  • NOTA: ai fini della determinazione dell'idoneità per questo protocollo, verranno utilizzati i seguenti moltiplicatori di cardiotossicità per determinare gli equivalenti di daunorubicina:

    • Doxorubicina: 1
    • Mitoxantrone: 3
    • Idarubicina: 3
    • Epirubicina: 0,5

• Pazienti refrattari:

  • I pazienti devono aver ricevuto almeno due tentativi di induzione della remissione, che possono consistere in un massimo di due diversi cicli di terapia; La terapia de novo AAML1031 del Children's Oncology Group (COG) comprendente l'induzione I e l'induzione II è un tentativo di remissione
• I pazienti devono avere solo lo stato del sistema nervoso centrale (SNC)1 o CNS2 e nessun segno clinico o sintomo neurologico indicativo di leucemia del SNC, come la paralisi cranica
• I pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,35 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, trapianti di cellule staminali o radioterapia prima di entrare in questo studio; tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento devono essersi risolte a =<grado 2 o soddisfare i criteri di inclusione/esclusione prima dell'arruolamento

  • Chemioterapia mielosoppressiva:

    • Deve essere 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (esclusa l'idrossiurea)
    • La citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia

  • Terapia citotossica intratecale:

    • Non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone
    • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dalla somministrazione di citarabina liposomiale (DepoCyte) mediante iniezione intratecale
    • È consentita la citarabina intratecale somministrata al momento della puntura lombare diagnostica (LP) per valutare la recidiva prima dell'arruolamento nello studio

  • Biologico (agente antineoplastico):

    • Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico come i retinoidi o DLI (infusione di linfociti del donatore senza condizionamento)
    • Nota: per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi acuti

  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici):

    • >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Anticorpi:

    • >= 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere recuperata al grado =< 1

  • Radioterapia (RT):

    • Almeno 14 giorni dopo il telescopio a raggi X palliativo locale (XRT) (piccolo porto); devono essere trascorsi almeno 84 giorni se precedente trauma cranico (TBI), XRT craniospinale o se >= 50% di radiazioni del bacino; devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).

  • Trapianto di cellule staminali (SCT) senza trauma cranico:

    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali
    • I pazienti devono interrompere qualsiasi terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 2 settimane, escluso l'idrocortisone per la sostituzione fisiologica del cortisolo

  • Fattori di crescita:

    • Almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione all'AZD1775
• Conta piastrinica >= 20.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche); questi pazienti non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL) da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi), 0,6 (femmine) da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi), 0,8 (femmine) da 6 a < 10 anni: 1 (maschi) , 1 (femmina) da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi), 1,2 (femmine) da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine) >= 16 anni: 1,7 (maschi), 1,4 (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) (alanina aminotransaminasi [ALT]) = < 225 unità per litro (U/L); ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• Sono richiesti campioni per l'analisi citogenetica e devono essere ottenuti prima dell'inizio della terapia; per i pazienti con malattia refrattaria può essere utilizzato il campione diagnostico

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento:

  • Le donne incinte o che allattano non possono essere inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca
  • Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un efficace metodo contraccettivo a doppia barriera per l'intera durata della terapia del protocollo

• I corticosteroidi non devono essere usati come terapia antiemetica; la terapia con corticosteroidi non è consentita ad eccezione delle seguenti indicazioni:

  • Come trattamento o profilassi delle reazioni anafilattiche
  • Come trattamento per i sintomi della sindrome da citarabina (Ara-C) (tra cui febbre, eruzione cutanea o congiuntivite)
  • Dosaggio di stress sostitutivo fisiologico come indicato per insufficienza surrenalica sospetta o confermata
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei ad eccezione dell'idrossiurea (che può essere continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo)

• Agenti anti-graft versus host disease (GVHD) post-trapianto:

  • I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
  • I pazienti devono interrompere qualsiasi terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 2 settimane, escluso l'idrocortisone per la sostituzione fisiologica del cortisolo
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti o moderati inibitori e/o induttori del citocromo P450 famiglia 3 sottofamiglia A polipeptide 4 (CYP3A4) o substrati sensibili del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto non sono idonei; l'uso di aprepitant come antiemetico è proibito a causa di dati precoci sulle interazioni farmacologiche che dimostrano una maggiore esposizione all'AZD1775; si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di AZD1775 e agenti che sono substrati sensibili del citocromo P450 famiglia 2 sottofamiglia C polipeptide 8 (CYP2C8), famiglia 2 sottofamiglia C polipeptide 9 (2C9) e famiglia 2 sottofamiglia C polipeptide 19 (2C19), o substrati di questo enzima con intervalli terapeutici ristretti, nonché agenti che sono inibitori o substrati della glicoproteina P (P-gp)
• I pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere; La somministrazione di sondini nasogastrici o gastrostomici (G) non è consentita
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili

• Non sono ammissibili i pazienti con una delle seguenti diagnosi:

  • Leucemia promielocitica acuta (LPA)
  • Sindrome di Down
  • Anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota
  • Morbo di Wilson e qualsiasi altro disturbo del metabolismo del rame
  • Leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili