Wee1 kinasehemmer AZD1775 og kombinasjonskjemoterapi ved behandling av barn, ungdom og unge voksne med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av AML ved opprinnelig diagnose; AML er definert i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering med >= 5 % blaster i benmargen (M2/M3 benmarg), med eller uten ekstramedullær sykdom

• Tilbakefallende pasienter:

  • Andre eller større tilbakefall ELLER
  • AML i første tilbakefall OG har mottatt >= 450 mg/m^2 daunorubicinekvivalenter

  • MERK: for å bestemme kvalifisering for denne protokollen, vil følgende kardiotoksisitetsmultiplikatorer bli brukt for å bestemme daunorubicin-ekvivalenter:

    • Doxorubicin: 1
    • Mitoksantron: 3
    • Idarubicin: 3
    • Epirubicin: 0,5

• Refraktære pasienter:

  • Pasienter skal ha fått minst to forsøk på remisjonsinduksjon, som kan bestå av inntil to ulike terapiforløp; Children's Oncology Group (COG) AAML1031 de novo terapi inkludert induksjon I og induksjon II er ett remisjonsforsøk
• Pasienter må kun ha status som sentralnervesystem (CNS)1 eller CNS2, og ingen kliniske tegn eller nevrologiske symptomer som tyder på CNS-leukemi, slik som kranial parese
• Pasienter må ha et kroppsoverflateareal >= 0,35 m^2 på tidspunktet for studieregistrering
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi for som kan forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år; Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren

• Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, stamcelletransplantasjon eller strålebehandling før de går inn i denne studien; alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha gått over til =< grad 2 eller oppfylle inklusjons-/eksklusjonskriteriene før påmelding

  • Myelosuppressiv kjemoterapi:

    • Må være 14 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (unntatt hydroksyurea)
    • Cytoreduksjon med hydroksyurea kan initieres og fortsette i opptil 24 timer før behandlingsstart

  • Intratekal cellegiftbehandling:

    • Ingen ventetid er nødvendig for pasienter som har fått intratekal cytarabin, metotreksat og/eller hydrokortison
    • Minst 14 dager må ha gått siden jeg fikk liposomalt cytarabin (DepoCyte) ved intratekal injeksjon
    • Intratekal cytarabin gitt på tidspunktet for diagnostisk lumbalpunksjon (LP) for å evaluere for tilbakefall før studieregistrering er tillatt

  • Biologisk (anti-neoplastisk middel):

    • Minst 7 dager siden avsluttet behandling med et biologisk middel som retinoider eller DLI (donorlymfocyttinfusjon uten kondisjonering)
    • Merk: for midler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at akutte bivirkninger oppstår

  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer):

    • >= 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer)

  • Antistoffer:

    • >= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1

  • Strålebehandling (RT):

    • Minst 14 dager etter lokalt palliativt røntgenteleskop (XRT) (liten port); minst 84 dager må ha gått hvis tidligere traumatisk hjerneskade (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling av bekkenet; minst 42 dager må ha gått dersom annen betydelig benmargsstråling (BM).

  • Stamcelletransplantasjon (SCT) uten TBI:

    • Ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og minst 84 dager må ha gått etter transplantasjon eller stamcelleinfusjon
    • Pasienter må være av med all systemisk immunsuppressiv behandling i minst 2 uker, unntatt hydrokortison for fysiologisk kortisolerstatning

  • Vekstfaktorer:

    • Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor; for midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår; varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder
  • Pasienter må ikke ha vært utsatt for tidligere eksponering for AZD1775
• Blodplateantall >= 20 000/mm^3 (kan motta blodplatetransfusjoner); disse pasientene må ikke være kjent for å være refraktære overfor transfusjon av røde blodlegemer eller blodplater

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder: maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1 til < 2 år: 0,6 (mann), 0,6 (kvinnelig) 2 til < 6 år: 0,8 (mann), 0,8 (kvinnelig) 6 til < 10 år: 1 (mann) , 1 (kvinne) 10 til < 13 år: 1,2 (mann), 1,2 (kvinne) 13 til < 16 år: 1,5 (mann), 1,4 (kvinne) >= 16 år: 1,7 (mann), 1,4 (kvinnelig)
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) (alaninaminotransaminase [ALT]) =< 225 enheter per liter (U/L); for formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke; samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Prøver for cytogenetisk analyse er nødvendig, og må innhentes før terapistart; for pasienter med refraktær sykdom, kan den diagnostiske prøven brukes

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amming:

  • Gravide eller ammende kvinner kan ikke delta i denne studien; graviditetstester må innhentes hos jenter som er postmenarkale
  • Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv dobbelbarriere prevensjonsmetode under hele varigheten av protokollbehandlingen

• Kortikosteroider bør ikke brukes som antiemetisk terapi; Kortikosteroidbehandling er ikke tillatt bortsett fra følgende indikasjoner:

  • Som behandling eller profylakse for anafylaktiske reaksjoner
  • Som en behandling for symptomer på cytarabin (Ara-C) syndrom (inkludert feber, utslett eller konjunktivitt)
  • Fysiologisk erstatningsstressdosering som indikert ved mistenkt eller bekreftet binyrebarksvikt
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert
• Pasienter som for øyeblikket får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert med unntak av hydroksyurea (som kan fortsettes til 24 timer før protokollbehandlingen starter)

• Anti-graft versus host disease (GVHD) midler etter transplantasjon:

  • Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
  • Pasienter må være av med all systemisk immunsuppressiv behandling i minst 2 uker, unntatt hydrokortison for fysiologisk kortisolerstatning
• Pasienter som for tiden får legemidler som er sterke eller moderate hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 familie 3 underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4) eller sensitive CYP3A4 substrater og CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk område er ikke kvalifisert; bruk av aprepitant som et antiemetikum er forbudt på grunn av tidlige medikamentinteraksjonsdata som viser økt eksponering for AZD1775; forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av AZD1775 og midler som er sensitive substrater for cytokrom P450 familie 2 subfamilie C polypeptid 8 (CYP2C8), familie 2 subfamilie C polypeptid 9 (2C9) og familie 2 subfamilie C polypeptid 19 (2C19), av dette enzymet med smale terapeutiske områder, samt midler som er inhibitorer eller substrater for P-glykoprotein (P-gp)
• Pasienter må ikke ha mottatt enzyminduserende antikonvulsiva i minst 14 dager før innmelding
• Pasienter må kunne svelge kapsler hele; administrasjon av nasogastrisk eller gastrostomi (G) sonde er ikke tillatt
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert

• Pasienter med noen av følgende diagnoser er ikke kvalifisert:

  • Akutt promyelocytisk leukemi (APL)
  • Downs syndrom
  • Fanconi anemi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller andre kjente benmargssviktsyndrom
  • Wilsons sykdom og enhver annen forstyrrelse av kobbermetabolismen
  • Juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML)
• Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert