Wee1 kinasehæmmer AZD1775 og kombinationskemoterapi til behandling af børn, unge og unge voksne med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af AML ved den oprindelige diagnose; AML er defineret i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation med >= 5 % blaster i knoglemarven (M2/M3 knoglemarv), med eller uden ekstramedullær sygdom

• Patienter med tilbagefald:

  • Andet eller større tilbagefald ELLER
  • AML i første tilbagefald OG har fået >= 450 mg/m^2 daunorubicinækvivalenter

  • BEMÆRK: med henblik på at bestemme berettigelse til denne protokol, vil følgende kardiotoksicitetsmultiplikatorer blive brugt til at bestemme daunorubicin-ækvivalenter:

    • Doxorubicin: 1
    • Mitoxantron: 3
    • Idarubicin: 3
    • Epirubicin: 0,5

• Refraktære patienter:

  • Patienter skal have modtaget mindst to forsøg på remissionsinduktion, som kan bestå af op til to forskellige terapiforløb; Children's Oncology Group (COG) AAML1031 de novo terapi inklusive induktion I og induktion II er ét remissionsforsøg
• Patienter skal kun have status som centralnervesystem (CNS)1 eller CNS2 og ingen kliniske tegn eller neurologiske symptomer, der tyder på CNS leukæmi, såsom kraniel parese
• Patienter skal have et kropsoverfladeareal >= 0,35 m^2 på tidspunktet for studietilmelding
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi, stamcelletransplantation eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse; alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til =< grad 2 eller opfylde inklusions-/eksklusionskriterierne før tilmelding

  • Myelosuppressiv kemoterapi:

    • Skal være 14 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (undtagen hydroxyurinstof)
    • Cytoreduktion med hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før behandlingsstart

  • Intratekal cytotoksisk behandling:

    • Der kræves ingen ventetid for patienter, der har fået intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison
    • Der skal være gået mindst 14 dage siden modtagelse af liposomalt cytarabin (DepoCyte) ved intrathekal injektion
    • Intratekal cytarabin givet på tidspunktet for diagnostisk lumbalpunktur (LP) for at evaluere for tilbagefald før studietilmelding er tilladt

  • Biologisk (anti-neoplastisk middel):

    • Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel såsom retinoider eller DLI (donorlymfocytinfusion uden konditionering)
    • Bemærk: for midler, der har kendte uønskede hændelser, der forekommer mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor akutte bivirkninger vides at forekomme

  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer):

    • >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Antistoffer:

    • >= 21 dage skal være gået fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1

  • Strålebehandling (RT):

    • Mindst 14 dage efter lokalt palliativt røntgenteleskop (XRT) (lille port); mindst 84 dage skal være forløbet hvis tidligere traumatisk hjerneskade (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling af bækkenet; der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden betydelig knoglemarvsstråling (BM).

  • Stamcelletransplantation (SCT) uden TBI:

    • Ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom, og der skal være gået mindst 84 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion
    • Patienter skal have fri for al systemisk immunsuppressiv behandling i mindst 2 uger, undtagen hydrocortison til fysiologisk kortisolerstatning

  • Vækstfaktorer:

    • Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er indtruffet mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for AZD1775
• Blodpladetal >= 20.000/mm^3 (kan modtage blodpladetransfusioner); disse patienter må ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusion

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1 til < 2 år: 0,6 (mand), 0,6 (kvinde) 2 til < 6 år: 0,8 (mand), 0,8 (kvinde) 6 til < 10 år: 1 (mand) , 1 (kvinde) 10 til < 13 år: 1,2 (mand), 1,2 (kvinde) 13 til < 16 år: 1,5 (mand), 1,4 (kvinde) >= 16 år: 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase (SGPT) (alaninaminotransaminase [ALT]) =< 225 enheder pr. liter (U/L); til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Prøver til cytogenetisk analyse er påkrævet og skal indhentes før behandlingsstart; til patient med refraktær sygdom kan den diagnostiske prøve anvendes

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet eller amning:

  • Gravide eller ammende kvinder må ikke deltage i denne undersøgelse; Der skal tages graviditetstest hos piger, der er postmenarkalske
  • Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv dobbeltbarriere præventionsmetode i hele varigheden af ​​protokolbehandlingen

• Kortikosteroider bør ikke anvendes som antiemetisk behandling; Kortikosteroidbehandling er ikke tilladt bortset fra følgende indikationer:

  • Som behandling eller profylakse ved anafylaktiske reaktioner
  • Som en behandling af symptomer på cytarabin (Ara-C) syndrom (inklusive feber, udslæt eller conjunctivitis)
  • Fysiologisk erstatningsstressdosering som indiceret ved mistanke om eller bekræftet binyrebarkinsufficiens
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancermidler, er ikke berettigede med undtagelse af hydroxyurinstof (som kan fortsættes indtil 24 timer før start af protokolbehandling)

• Anti-graft versus host disease (GVHD) midler efter transplantation:

  • Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
  • Patienter skal have fri for al systemisk immunsuppressiv behandling i mindst 2 uger, undtagen hydrocortison til fysiologisk kortisolerstatning
• Patienter, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke eller moderate hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 familie 3 underfamilie A polypeptid 4 (CYP3A4) eller følsomme CYP3A4 substrater og CYP3A4 substrater med et snævert terapeutisk område er ikke kvalificerede; brugen af ​​aprepitant som et antiemetikum er forbudt på grund af tidlige lægemiddelinteraktionsdata, der viser øget eksponering for AZD1775; der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af AZD1775 og midler, der er følsomme substrater af cytochrom P450 familie 2 underfamilie C polypeptid 8 (CYP2C8), familie 2 underfamilie C polypeptid 9 (2C9) og familie 2 underfamilie C polypeptid 19 (2C19), af dette enzym med snævre terapeutiske områder, såvel som midler, der er inhibitorer eller substrater af P-glycoprotein (P-gp)
• Patienter må ikke have modtaget enzyminducerende antikonvulsiva i mindst 14 dage før indskrivning
• Patienter skal være i stand til at sluge kapsler hele; indgivelse af nasogastrisk eller gastrostomi (G) sonde er ikke tilladt
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede

• Patienter med en af ​​følgende diagnoser er ikke kvalificerede:

  • Akut promyelocytisk leukæmi (APL)
  • Downs syndrom
  • Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom
  • Wilsons sygdom og enhver anden forstyrrelse af kobbermetabolismen
  • Juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML)
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede