Wee1 Kinase Inhibitor AZD1775 e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Crianças, Adolescentes e Adultos Jovens com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de LMA no diagnóstico original; A LMA é definida de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) com >= 5% de blastos na medula óssea (M2/M3 da medula óssea), com ou sem doença extramedular

• Pacientes recidivantes:

  • Segunda ou maior recaída OU
  • LMA na primeira recidiva E recebeu >= 450 mg/m^2 equivalentes de daunorrubicina

  • NOTA: para fins de determinação da elegibilidade para este protocolo, os seguintes multiplicadores de cardiotoxicidade serão usados ​​para determinar os equivalentes de daunorrubicina:

    • Doxorrubicina: 1
    • Mitoxantrona: 3
    • Idarrubicina: 3
    • Epirrubicina: 0,5

• Pacientes refratários:

  • Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas tentativas de indução da remissão, que podem consistir em até dois ciclos terapêuticos diferentes; A terapia de novo do Children's Oncology Group (COG) AAML1031, incluindo indução I e indução II, é uma tentativa de remissão
• Os pacientes devem ter apenas o estado do sistema nervoso central (SNC)1 ou SNC2 e nenhum sinal clínico ou sintoma neurológico sugestivo de leucemia do SNC, como paralisia craniana
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,35 m^2 no momento da inscrição no estudo
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias, transplantes de células-tronco ou radioterapia anteriores antes de entrarem neste estudo; todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ter sido resolvidas para =< grau 2 ou atender aos critérios de inclusão/exclusão antes da inscrição

  • Quimioterapia mielossupressora:

    • Deve ser 14 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (excluindo hidroxiureia)
    • A citorredução com hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia

  • Terapia citotóxica intratecal:

    • Nenhum período de espera é necessário para pacientes que receberam citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona
    • Pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o recebimento de citarabina lipossomal (DepoCyte) por injeção intratecal
    • A citarabina intratecal administrada no momento da punção lombar diagnóstica (LP) para avaliar a recidiva antes da inscrição no estudo é permitida

  • Biológicos (agente antineoplásico):

    • Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico como retinóides ou DLI (infusão de linfócitos doadores sem condicionamento)
    • Observação: para agentes com eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual eventos adversos agudos são conhecidos.

  • Interleucinas, Interferons e Citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos):

    • >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Anticorpos:

    • >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para grau =< 1

  • Radioterapia (RT):

    • Pelo menos 14 dias após telescópio de raios-x paliativo local (XRT) (porto pequeno); deve ter decorrido pelo menos 84 dias se houver traumatismo cranioencefálico (TCE) anterior, XRT cranioespinhal ou se >= 50% de radiação da pelve; pelo menos 42 dias devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea (BM)

  • Transplante de Células Tronco (SCT) sem TCE:

    • Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e pelo menos 84 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco
    • Os pacientes devem interromper toda a terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 2 semanas, excluindo hidrocortisona para reposição fisiológica de cortisol

  • Fatores de crescimento:

    • Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao AZD1775
• Contagem de plaquetas >= 20.000/mm^3 (pode receber transfusões de plaquetas); esses pacientes não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: creatinina sérica máxima (mg/dL) 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino), 0,6 (feminino) 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino), 0,8 (feminino) 6 a < 10 anos: 1 (masculino) , 1 (feminino) 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino), 1,2 (feminino) 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino) >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (alanina aminotransaminase [ALT]) =< 225 unidades por litro (U/L); para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Amostras para análise citogenética são necessárias e devem ser obtidas antes do início da terapia; para pacientes com doença refratária, a amostra de diagnóstico pode ser usada

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação:

  • Mulheres grávidas ou amamentando não podem ser incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas que estão na pós-menarca
  • Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo de dupla barreira eficaz durante toda a duração da terapia do protocolo

• Corticosteroides não devem ser usados ​​como terapia antiemética; a terapia com corticosteroides não é permitida, exceto nas seguintes indicações:

  • Como tratamento ou profilaxia para reações anafiláticas
  • Como tratamento para os sintomas da síndrome da citarabina (Ara-C) (incluindo febre, erupção cutânea ou conjuntivite)
  • Dose de estresse de reposição fisiológica conforme indicado para insuficiência adrenal suspeita ou confirmada
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis, exceto para hidroxiureia (que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia de protocolo)

• Agentes anti-enxerto versus doença do hospedeiro (GVHD) pós-transplante:

  • Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
  • Os pacientes devem interromper toda a terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 2 semanas, excluindo hidrocortisona para reposição fisiológica de cortisol
• Pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos que são inibidores fortes ou moderados e/ou indutores do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) ou substratos sensíveis do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita não são elegíveis; o uso de aprepitanto como antiemético é proibido devido a dados precoces de interação medicamentosa que demonstram aumento da exposição ao AZD1775; deve-se ter cuidado com a administração concomitante de AZD1775 e agentes que são substratos sensíveis do citocromo P450 família 2 subfamília C polipeptídeo 8 (CYP2C8), família 2 subfamília C polipeptídeo 9 (2C9) e família 2 subfamília C polipeptídeo 19 (2C19), ou substratos dessa enzima com faixas terapêuticas estreitas, bem como agentes inibidores ou substratos da glicoproteína P (P-gp)
• Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos por pelo menos 14 dias antes da inscrição
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas inteiras; a administração de sonda nasogástrica ou gastrostomia (G) não é permitida
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis

• Pacientes com qualquer um dos seguintes diagnósticos não são elegíveis:

  • Leucemia promielocítica aguda (LPA)
  • Síndrome de Down
  • Anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea
  • Doença de Wilson e qualquer outro distúrbio do metabolismo do cobre
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis