Wee1-Kinase-Inhibitor AZD1775 und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose histologisch auf AML verifiziert worden sein; AML ist gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit >= 5 % Blasten im Knochenmark (M2/M3-Knochenmark) mit oder ohne extramedullärer Erkrankung definiert

• Rückfallpatienten:

  • Zweiter oder größerer Rückfall ODER
  • AML im ersten Schub UND hat >= 450 mg/m^2 Daunorubicin-Äquivalente erhalten

  • HINWEIS: Zur Bestimmung der Eignung für dieses Protokoll werden die folgenden Kardiotoxizitätsmultiplikatoren verwendet, um Daunorubicin-Äquivalente zu bestimmen:

    • Doxorubicin: 1
    • Mitoxantron: 3
    • Idarubicin: 3
    • Epirubicin: 0,5

• Refraktäre Patienten:

  • Die Patienten müssen mindestens zwei Versuche zur Remissionsinduktion erhalten haben, die aus bis zu zwei verschiedenen Therapiezyklen bestehen können; Die AAML1031-De-novo-Therapie der Children's Oncology Group (COG) einschließlich Induktion I und Induktion II ist ein Remissionsversuch
• Die Patienten müssen den Status eines Zentralnervensystems (ZNS)1 oder nur ZNS2 haben und dürfen keine klinischen Anzeichen oder neurologischen Symptome aufweisen, die auf eine ZNS-Leukämie hinweisen, wie z. B. eine Schädellähmung
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine Körperoberfläche von >= 0,35 m^2 haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, Stammzelltransplantationen oder Strahlentherapien erholt haben; Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen vor der Aufnahme auf =< Grad 2 abgeklungen sein oder die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen

  • Myelosuppressive Chemotherapie:

    • Muss 14 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (ausgenommen Hydroxyharnstoff) liegen
    • Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Therapiebeginn fortgesetzt werden

  • Intrathekale zytotoxische Therapie:

    • Bei Patienten, die Cytarabin, Methotrexat und/oder Hydrocortison intrathekal erhalten haben, ist keine Wartezeit erforderlich
    • Seit der intrathekalen Injektion von liposomalem Cytarabin (DepoCyte) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
    • Intrathekal verabreichtes Cytarabin zum Zeitpunkt der diagnostischen Lumbalpunktion (LP) zur Beurteilung eines Rückfalls vor Studieneinschluss ist zulässig

  • Biologisch (antineoplastischer Wirkstoff):

    • Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff wie Retinoiden oder DLI (Donor Lymphocyte Infusion without Conditioning)
    • Hinweis: Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten akuter Nebenwirkungen bekannt ist

  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren):

    • >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Antikörper:

    • >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein

  • Strahlentherapie (RT):

    • Mindestens 14 Tage nach lokalem palliativem Röntgenteleskop (XRT) (kleiner Port); mindestens 84 Tage müssen verstrichen sein, wenn vorangegangene traumatische Hirnverletzung (TBI), kraniospinale XRT oder wenn >= 50 % Bestrahlung des Beckens; mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) erfolgt ist

  • Stammzelltransplantation (SCT) ohne SHT:

    • Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und seit der Transplantation oder Stammzelleninfusion müssen mindestens 84 Tage vergangen sein
    • Die Patienten müssen für mindestens 2 Wochen von jeder systemischen immunsuppressiven Therapie abgesetzt werden, mit Ausnahme von Hydrocortison für den physiologischen Cortisolersatz

  • Wachstumsfaktoren:

    • Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
  • Patienten dürfen zuvor nicht AZD1775 ausgesetzt gewesen sein
• Thrombozytenzahl >= 20.000/mm^3 (kann Thrombozytentransfusionen erhalten); diese Patienten dürfen nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1 bis < 2 Jahre: 0,6 (männlich), 0,6 (weiblich) 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich), 0,8 (weiblich) 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich) , 1 (weiblich) 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich), 1,2 (weiblich) 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich) >= 16 Jahre: 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alaninaminotransaminase [ALT]) = < 225 Einheiten pro Liter (U/L); Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Proben für die zytogenetische Analyse sind erforderlich und müssen vor Therapiebeginn entnommen werden; Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung kann die diagnostische Probe verwendet werden

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit:

  • Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden; Schwangerschaftstests müssen bei Mädchen nach der Menarche durchgeführt werden
  • Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der gesamten Dauer der Protokolltherapie eine wirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden

• Kortikosteroide sollten nicht als antiemetische Therapie eingesetzt werden; Kortikosteroidtherapie ist nicht zulässig, außer bei folgenden Indikationen:

  • Zur Behandlung oder Prophylaxe anaphylaktischer Reaktionen
  • Zur Behandlung von Symptomen des Cytarabin (Ara-C)-Syndroms (einschließlich Fieber, Hautausschlag oder Konjunktivitis)
  • Physiologische Ersatzbelastungsdosierung wie indiziert bei vermuteter oder bestätigter Nebenniereninsuffizienz
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff (der bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann).

• Anti-Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Mittel nach der Transplantation:

  • Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
  • Die Patienten müssen für mindestens 2 Wochen von jeder systemischen immunsuppressiven Therapie abgesetzt werden, mit Ausnahme von Hydrocortison für den physiologischen Cortisolersatz
• Patienten, die derzeit Arzneimittel erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren und/oder Induktoren des Cytochrom-P450-Familie-3-Unterfamilie-A-Polypeptids 4 (CYP3A4) oder sensitiver CYP3A4-Substrate und CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite sind, sind nicht geeignet; die Verwendung von Aprepitant als Antiemetikum ist aufgrund früher Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen verboten, die eine erhöhte Exposition gegenüber AZD1775 belegen; Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von AZD1775 und Wirkstoffen, die sensitive Substrate von Cytochrom-P450-Polypeptid 8 der Unterfamilie C der Familie 2 (CYP2C8), des Polypeptids 9 der Unterfamilie C der Familie 2 (2C9) und des Polypeptids 19 der Unterfamilie C der Familie 2 (2C19) oder von Substraten sind dieses Enzyms mit geringer therapeutischer Breite sowie Wirkstoffe, die Inhibitoren oder Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind
• Die Patienten dürfen mindestens 14 Tage vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken; Die Verabreichung über eine Magensonde oder eine Gastrostomie (G)-Sonde ist nicht zulässig
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig

• Patienten mit einer der folgenden Diagnosen sind nicht förderfähig:

  • Akute Promyelozytenleukämie (APL)
  • Down-Syndrom
  • Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkversagenssyndrom
  • Morbus Wilson und jede andere Störung des Kupferstoffwechsels
  • Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML)
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt