進行肉腫および腎臓がんにおける汎DAC阻害剤AR-42とパゾパニブの研究
進行性軟部肉腫および腎細胞癌における汎DAC阻害剤AR-42とパゾパニブの第1相試験
調査の概要
詳細な説明
この研究は、進行性腎細胞癌（RCC）または軟部組織肉腫（STS）の患者にAR-42とパゾパニブを併用投与した場合のRP2Dを決定する単群、非盲検、用量漸増第1相試験であった。 対象となる患者は、パゾパニブが適切な治療法となる再発性、切除不能、または転移性のRCCまたはSTSを患っていた。
AR-42 は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間、毎週非連続の 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。 パゾパニブは、各サイクル中に継続的に1日1回経口摂取されました。
最大耐用量 (MTD) が決定されるまで、修正された 3+3 用量漸増設計に従う必要がありました。 患者の初期コホートは、各4週間サイクルの最初の3週間の間、連続しない3日間に1日1回20mgのAR-42を投与する群と、1日1回600mgのパゾパニブを継続的に投与する群に割り当てられた。 合計 12 人の患者が MTD で治療されるまで、追加の患者が登録される予定です。
このプロトコールでは、最初はパゾパニブの用量のみに影響を与える用量漸増計画を指定しています。 パゾパニブの開始用量 (600 mg) は、AR-42 の用量を増量する前に FDA が承認したパゾパニブの全用量 (800 mg) に達するように、早期に増量することが計画されました。 その後の用量漸増ステップでは、AR-42 の用量は開始用量 20 mg から最大用量 40 mg まで 10 mg ずつ増加することが計画されました。
用量制限毒性（DLT）の数が、パゾパニブの用量 800 mg で MTD を超えていることを示した場合、パゾパニブの用量は 600 mg に減量され、AR-42 の用量は 10 mg ずつ増量される予定でした。 DLT と一方または両方の治験薬との関係。
毒性は、国立癌研究所有害事象共通用語基準バージョン 4.0 (NCI CTCAE v4.0) に従って等級付けされました。 DLT 評価期間は最初の治療サイクルでした。 患者が DLT 評価可能となるには、AR-42 の最低 6 回の投与とパゾパニブの 21 回の投与が必要でした（投与された用量で DLT が観察されなかった場合）。 DLT は、DLT 評価期間中に発生し、以下を除く治験薬の一方または両方に起因するグレード 3 以上の毒性として定義されました。
- 任意の用量レベルでのグレード 3 PPE の最初の発生率 (その後のグレード 3 PPE の発生率は DLT とみなされます)
- 適切な予防策がない場合、および/または48時間以内に医学的管理に反応しない場合のグレード3の吐き気および嘔吐
- 適切な予防策がない、および/または48時間以内に医学的管理に反応しないグレード3の下痢
- 医学的管理に反応するグレード 3 の疲労 • 7 日以内に続くグレード 3 の無症候性高血圧
- グレード 3 の電解質異常は 48 時間以内に修正され、修正されれば維持できる
- グレード 3 の無症候性リパーゼ上昇が 7 日以内に持続する
- 臨床的に重大な出血が発生していない場合、血小板数のグレード 3 の減少
- グレード3および4では白血球数が減少します
- グレード3の好中球数の減少
- グレード4の好中球数の減少が7日以内に続く
- グレード 3 および 4 ではリンパ球数が減少します。
用量漸増は、参加者のうち 1 人以上（例：参加者のうち少なくとも 2 人）で用量制限毒性（DLT）が観察される用量より 1 つ低い用量レベルとして定義される最大耐用量（MTD）まで継続するように計画されました。少なくとも3人のコホート）。 MTD の患者 12 人のコホートでは、MTD を確認できる DLT は 3 人まででした。 RP2D は MTD 以下と定義され、DLT ではない AE の頻度や用量変更の頻度を含むレジメン全体の忍容性を考慮して、MTD を下回る RP2D を考慮する余地があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Virginia
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Richmond、Virginia、アメリカ、23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- パゾパニブが適切な治療法であった再発性、切除不能、または転移性の腎細胞癌（RCC）または軟部組織肉腫（STS）（任意の組織型）
- 固形腫瘍における反応評価基準バージョン 1.1 (RECIST v1.1) による測定可能または評価可能な疾患
- 年齢 18 歳以上
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1
以下に定義される適切な骨髄機能:
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1200/mm3
- 血小板 ≥ 120,000/mm3
- ヘモグロビン ≥ 9.5 g/dL
以下に定義される適切な腎機能:
- クレアチニン ≤ 1.5 x 検査室の正常値上限 (ULN)、または計算されたクレアチニン クリアランスまたは実際のクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/分
- タンパク尿 ≤ 2+ [100 mg/dL] (ランダムな尿サンプルを使用するか、24 時間サンプルを使用して < 3.0 gm) (注: 尿サンプルが 2+ [100 mg/dL] 以上を示す場合)、24 時間尿サンプルを収集して検査する必要があります。 24 時間サンプル中の尿タンパク質は 3.0 gm/24 時間未満でなければなりません。)
以下に定義される適切な肝機能:
- 検査室の総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (注: 既知のギルバート症候群のある患者はこの研究の対象外でした)
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN (実験室用)
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN (実験室用)
- 以前のがん治療による非血液毒性がグレード1以下に解決された
- 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5
- 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN (検査室の場合)
- 研究治療の開始前3か月以内に実施された左心室駆出率（LVEF）の評価（例、心エコー図、MUGAスキャン、初回パス技術）により、LVEFが≧50％であることが示されている
- 妊娠の可能性のある女性（WCBP）は、60歳未満で子宮摘出術を受けていない女性として定義され、治験治療開始前の7日以内に血清妊娠検査が陰性であることが文書化されていなければなりません
- WCBPおよびWCBPであるパートナーを持つ男性患者は、治験治療期間中および治験治療終了後2か月間、医学的に認められた避妊方法を使用することに同意していなければなりません
- 同意書を理解し、同意書に署名する意思があること
除外基準:
- 症候性または未治療の脳転移
- 軟髄膜転移
- 研究治療開始前4週間以内の治験薬
- パゾパニブによる以前の治療
- 薬を飲み込むことができない
- 既知または疑いのある吸収不良状態または閉塞
以下を含む抗血管新生剤に対する禁忌:
- 重篤な治癒しない創傷、治癒しない潰瘍、または骨折
- -治験治療開始前4週間以内に大規模な外科手術または重大な外傷を負った。 -治験治療開始前2週間以内の他の外科的処置
- -治験治療開始前12週間以内のグレード2以上の肺出血/出血事象
- -治験治療開始前の12週間以内にグレード3以上のその他の出血/出血事象
- 角膜移植を含む同種臓器移植歴
- 出血素因または凝固障害の証拠
- ギルバート症候群の文書化
- 安静時最高血圧 (BP) < 100 mmHg
- 高血圧は、最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧 ≥ 140 mmHg または拡張期血圧 ≥ 90 mmHg として定義されます。
12 誘導心電図 (ECG) のスクリーニングで QTc 間隔 > 450 ms
スクリーニング ECG のベースライン QTc が除外基準を満たした場合:
- カルシウム、カリウム、マグネシウムの血清レベルをチェックします。
- 特定された低カルシウム血症、低カリウム血症、および/または低マグネシウム血症を修正し、ECG を繰り返して QTc 間隔の延長による患者の除外を再確認します。
- 心拍数 (HR) が 60 ～ 100 bpm の患者の場合、QTc を手動で読み取る必要はありません。
- ベースラインHRが60bpm未満または100bpmを超える患者の場合、心臓専門医によるQT間隔の手動読み取りが必要であり、QTc（すなわち、QTcF）を決定するためにフリデリシア補正が適用されました。
以下のいずれかを含む活動性または臨床的に重大な心疾患：
- -不安定狭心症（例、安静時の狭心症症状）、または治験治療開始前3か月以内の狭心症の発症
- -治験治療開始前6か月以内の心筋梗塞
- 現在ベータ遮断薬以外の抗不整脈療法を必要としている不整脈
- -臨床的に重大な血栓性、塞栓性、静脈、または動脈性イベント（脳血管障害、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、または肺塞栓症など）の文書化された病歴があり、治験治療開始前6か月以内に抗凝固治療が必要となる（注：腫瘍を有する患者） -局所的に関与する血管に関連する血栓は研究への参加から除外されなかった。)
- 治療を必要とする活動性感染症または抑制療法を必要とする慢性感染症
- 抗ウイルス療法による治療を必要とする慢性または活動性のB型またはC型肝炎感染症
- 呼吸障害を引き起こした胸水または腹水（例、グレード2以上の呼吸困難）
研究治療に含まれる薬剤のいずれかと潜在的に有害な相互作用があると考えられる他の薬剤による継続的な治療が必要である。そのような薬剤が使用されている場合、患者は治験治療を開始する少なくとも1週間前にこれらの薬剤を中止しなければなりません。 例としては次のものが挙げられます。
- 強力な CYP3A4 阻害剤および/または強力な CYP3A4 誘導剤。 CYP アイソザイムの参照リストと、強い相互作用、中程度の相互作用、弱い相互作用の分類は、食品医薬品局 (FDA の Web サイト) から入手できます。
- P 糖タンパク質 (P-gp) および/または乳がん耐性タンパク質 (BCRP) の強力な阻害剤。 P-gp および BCRP の強力な阻害剤の参考リスト。
- シンバスタチンおよび他の HMG-CoA レダクターゼ阻害剤 (つまり、スタチン)
- プロトンポンプ阻害剤や H2 ブロッカーなど、胃の pH を上昇させる薬剤 (注: PPI や H2 ブロッカーの代わりに短時間作用型制酸薬が許可されています)。
- HDAC阻害剤
- 妊娠中または授乳中
- 研究者の見解では、患者のリスクを高めたり、患者の研究要件の順守を制限したりする可能性がある医学的、心理的、または社会的状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホートマイナス 1 (-1)
参加者は、4週間の各サイクルの最初の3週間の間、連続しない3日間、AR-42を1日あたり10mg経口摂取し、パゾパニブ600mgを毎日継続的に経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート1
参加者は、各4週間サイクルの最初の3週間の間、連続しない3日間にAR-42を1日あたり20mg経口摂取し、パゾパニブを毎日継続的に600mg経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート 2
参加者は、4週間の各サイクルの最初の3週間の間、非連続の3日にAR-42を1日あたり20mg経口摂取し、パゾパニブを毎日継続的に800mg経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート 3A
参加者は、各4週間サイクルの最初の3週間の間、非連続の3日にAR-42を1日あたり30mg経口摂取し、パゾパニブを毎日継続的に800mg経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート 3B
参加者は、各4週間サイクルの最初の3週間の間、非連続の3日にAR-42を1日あたり30mg経口摂取し、パゾパニブを毎日継続的に600mg経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート 4A
参加者は、4週間の各サイクルの最初の3週間の間、非連続の3日にAR-42を1日あたり40mg経口摂取し、パゾパニブを毎日継続的に800mg経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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実験的：コホート 4B
参加者は、4週間の各サイクルの最初の3週間の間、非連続の3日にAR-42を1日あたり40mg経口摂取し、パゾパニブ600mgを毎日継続的に経口摂取する。
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AR-42 錠剤は、4 週間の各サイクルの最初の 3 週間の間、連続しない 3 日に 1 日 1 回経口摂取されました。
サイクル中に治療が中断された場合、サイクルは延長されることになった
他の名前：
パゾパニブ錠剤は、4 週間の各治療サイクル中、1 日 1 回継続的に経口摂取されました。
パゾパニブ治療の計画的な中断はありませんでした
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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AR-42 とパゾパニブを組み合わせて投与する場合の推奨フェーズ 2 用量 (RP2D)。
時間枠：1ヶ月
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AR-42 およびパゾパニブの推奨第 2 相用量 (RP2D) を決定するため、最大耐用量 (MTD) 以下となります。
用量制限毒性 (DLT) の評価期間は、最初の治療サイクルになります。
DLT が投与量で観察されなかった場合、DLT の評価が可能とみなされるには、患者はサイクル 1 中に少なくとも 6 回の AR-42 用量と最低 21 回のパゾパニブ用量を服用していなければなりません。
患者の治療用量レベル、用量変更、DLT の評価可能性、および DLT がリストされ、頻度や割合などの基本的な記述統計によって要約されます。
最大耐用量（MTD）/推奨フェーズ 2 用量（RP2D）は、プロトコールの基準に基づいて求められます。
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1ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療、AR-42 とパゾパニブの併用に関連する有害事象が発生した参加者の数。
時間枠：5ヶ月
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AR-42 とパゾパニブを組み合わせて投与した場合の安全性と毒性。
AR-42 とパゾパニブの併用の安全性と毒性を決定するために、国立がん研究所有害事象共通用語基準バージョン 4.0 (NCI CTCAE v4.0) に従って有害事象 (AE) を特徴づけ、等級付けしました。
グレードに関係なく、すべての AE は、研究手順の開始から研究治療終了後の 30 日間まで記録されました。
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5ヶ月
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進行性腎細胞癌（RCC）または軟部組織肉腫（STS）患者におけるAR-42およびパゾパニブ治療計画の抗腫瘍効果。
時間枠：5ヶ月
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標的病変に対する固形腫瘍基準（RECIST v1.1）における応答ごとの評価基準（RECIST v1.1）および MRI による評価： 完全奏効 (CR): すべての標的病変の消失。 病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 部分応答 (PR): ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少します。 進行性疾患（PD）：研究上の最小の合計を参考として、標的病変の直径の合計が少なくとも20％増加する（研究上の最小の場合、これにはベースラインの合計が含まれる）。 20% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加を示す必要があります。 (注: 1 つ以上の新たな病変の出現も進行とみなされます)。 安定疾患（SD）：研究中の最小合計直径を参考として、PRの資格を得るのに十分な縮小もPDの資格を得るのに十分な増加もありません。 |
5ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Andrew S Poklepovic, MD、Massey Cancer Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。