Studie av Pan-DAC-hemmeren AR-42 og Pazopanib i avansert sarkom og nyrekreft
Fase 1-studie av Pan-DAC-hemmeren AR-42 og Pazopanib i avansert bløtvevssarkom og nyrecellekarsinom
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne studien var en enarms, åpen fase 1-studie for å bestemme RP2D-ene til AR-42 og pazopanib når de ble gitt i kombinasjon til pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) eller bløtvevssarkom (STS). Kvalifiserte pasienter hadde tilbakevendende, ikke-opererbar eller metastatisk RCC eller STS som pazopanib var en passende behandling for.
AR-42 ble tatt oralt en gang per dag på 3 ikke-påfølgende dager hver uke i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus. Pazopanib ble tatt gjennom munnen én gang daglig kontinuerlig under hver syklus.
Et modifisert 3+3 dose-eskaleringsdesign skulle følges inntil maksimalt tolererte doser (MTDs) ble bestemt. Den første kohorten av pasienter ble tildelt en AR-42-dose på 20 mg tatt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus og en pazopanibdose på 600 mg én gang daglig kontinuerlig. Ytterligere pasienter vil bli registrert inntil totalt 12 pasienter ble behandlet ved MTDene.
Protokollen spesifiserer en doseeskaleringsplan som i utgangspunktet kun påvirker pazopanibdosen. Startdosen av pazopanib (600 mg) var planlagt å eskaleres tidlig slik at den FDA-godkjente fulldosen av pazopanib (800 mg) skulle nås før AR-42-dosen ble eskalert. I påfølgende doseeskaleringstrinn ble dosen av AR-42 planlagt å økes i trinn på 10 mg fra en startdose på 20 mg til en maksimal dose på 40 mg.
Hvis antall dosebegrensende toksisiteter (DLT) viste at MTD ble overskredet med en pazopanibdose på 800 mg, var pazopanibdosen planlagt redusert til 600 mg og AR-42-dosen økt i trinn på 10 mg uavhengig av forholdet mellom DLT og en eller begge studiemedisinene.
Toksisiteter ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0). DLT-evalueringsperioden var den første behandlingssyklusen. Minimum 6 doser AR-42 og 21 doser pazopanib var nødvendig for at en pasient skulle være DLT-evaluerbar (hvis DLT ikke ble observert med den leverte dosen). DLT ble definert som enhver ≥ grad 3 toksisitet som oppstod i løpet av DLT-evalueringsperioden og tilskrevet en eller begge studiemedisinene UNNTATT følgende:
- Den første forekomsten av grad 3 PPE på alle dosenivåer (påfølgende forekomster av grad 3 PPE vil bli betraktet som DLT)
- Grad 3 kvalme og oppkast i fravær av adekvat profylakse og/eller respons på medisinsk behandling innen 48 timer
- Grad 3 diaré i fravær av adekvat profylakse og/eller respons på medisinsk behandling innen 48 timer
- Grad 3 fatigue respons på medisinsk behandling • Grad 3 asymptomatisk hypertensjon som varer ≤ 7 dager
- Grad 3 elektrolyttavvik som er korrigert innen 48 timer og, når de er korrigert, kan opprettholdes
- Grad 3 asymptomatisk lipaseøkning som varer ≤ 7 dager
- Grad 3 reduksjon i antall blodplater dersom ingen klinisk signifikant blødning har oppstått
- Grad 3 og 4 reduksjon i antall hvite blodlegemer
- Grad 3 reduksjon i antall nøytrofiler
- Grad 4 reduksjon i antall nøytrofiler som varer ≤ 7 dager
- Grad 3 og 4 reduksjon i antall lymfocytter
Doseeskalering var planlagt å fortsette inntil maksimal tolerert dose (MTD), definert som ett dosenivå under dosen der dosebegrensende toksisitet (DLT) er observert hos >1 av deltakerne (f.eks. hos minst 2 deltakere i en kohort på minst 3). I kohorten på 12 pasienter ved MTD fikk ikke mer enn 3 DLTer bekrefte MTD. RP2D ble definert som lik eller mindre enn MTD, med en tillatelse til å vurdere en RP2D under MTD gitt den generelle tolerabiliteten til kuren inkludert frekvensen av AE som ikke var DLT og frekvensen av dosemodifikasjoner.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, Forente stater, 23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Tilbakevendende, ikke-opererbart eller metastatisk nyrecellekarsinom (RCC) eller bløtvevssarkom (STS) (en hvilken som helst histologisk type) som pazopanib var en passende behandling for
- Målbar eller evaluerbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST v1.1)
- Alder ≥ 18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert nedenfor:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1200/mm3
- Blodplater ≥ 120 000/mm3
- Hemoglobin ≥ 9,5 g/dL
Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert nedenfor:
- Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet eller beregnet eller faktisk kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
- Proteinuri ≤ 2+ [100 mg/dL] (ved bruk av en tilfeldig urinprøve eller < 3,0 g ved bruk av en 24-timers prøve) (Merk: Hvis urinprøve indikerer ≥ 2+ [100 mg/dL]), en 24-timers urin prøve må samles inn og testes; urinprotein i 24-timersprøven må være < 3,0 g/24 timer.)
Tilstrekkelig leverfunksjon som definert nedenfor:
- Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet (Merk: Pasienter med kjent Gilberts syndrom var ikke kvalifisert for denne studien)
- Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN for laboratoriet
- Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN for laboratoriet
- Ikke-hematologisk toksisitet fra tidligere kreftbehandlinger ble løst til ≤ grad 1
- Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5
- Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet
- Vurdering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) (f.eks. ekkokardiogram, MUGA-skanning, førstepasseringsteknikk) utført innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling indikerer en LVEF på ≥ 50 %
- En kvinne i fertil alder (WCBP), definert som en kvinne som var < 60 år og ikke hadde hatt hysterektomi, må ha hatt en dokumentert negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før oppstart av studiebehandling
- En WCBP og en mannlig pasient med en partner som var en WCBP må ha blitt enige om å bruke en medisinsk akseptert metode for å forhindre graviditet i løpet av studiebehandlingen og i 2 måneder etter avsluttet studiebehandling
- Evne til å ha forstått og vilje til å ha signert samtykkeerklæringen
Ekskluderingskriterier:
- Symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastase
- Leptomeningeal metastase
- Ethvert undersøkelsesmiddel innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
- Tidligere terapi med pazopanib
- Manglende evne til å svelge medisiner
- Kjent eller mistenkt malabsorpsjonstilstand eller obstruksjon
Kontraindikasjoner for antiangiogene midler, inkludert:
- Alvorlig ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd
- Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; andre kirurgiske prosedyrer innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
- Lungeblødning/blødningshendelse ≥ grad 2 innen 12 uker før oppstart av studiebehandling
- Enhver annen blødning/blødningshendelse ≥ grad 3 innen 12 uker før oppstart av studiebehandling
- Historie med organallograft inkludert hornhinnetransplantasjon
- Bevis på blødende diatese eller koagulopati
- Dokumentert Gilberts syndrom
- Systolisk blodtrykk i hvile (BP) < 100 mmHg
- Hypertensjon definert som systolisk BP ≥ 140 mmHg eller diastolisk BP ≥ 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling
QTc-intervall > 450 ms på screening 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)
Hvis baseline QTc på screening-EKG oppfylte eksklusjonskriteriene:
- Sjekk serumnivået av kalsium, kalium og magnesium.
- Korriger eventuell identifisert hypokalsemi, hypokalemi og/eller hypomagnesemi og gjenta EKG for å bekrefte ekskludering av pasient på grunn av forlenget QTc-intervall.
- For pasienter med hjertefrekvens (HR) 60-100 bpm, var manuell avlesning av QTc ikke nødvendig.
- For pasienter med en baseline HR < 60 bpm eller > 100 bpm, var manuell avlesning av QT-intervallet av en kardiolog nødvendig, med Fridericia-korreksjon brukt for å bestemme QTc (dvs. QTcF).
Aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:
- Ustabil angina (f.eks. anginasymptomer i hvile) eller utbrudd av angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling
- Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
- Hjertearytmier som for tiden krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere
- Enhver dokumentert historie med klinisk signifikante trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, dyp venetrombose eller lungeemboli som krever terapeutisk antikoagulasjon innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling (Merk: Pasienter med en svulst -assosiert trombe av lokalt involverte kar ble ikke ekskludert fra å delta i studien.)
- Aktiv infeksjon som krever behandling eller kronisk infeksjon som krever suppressiv terapi
- Kronisk eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon som krever behandling med antiviral terapi
- Pleural effusjon eller ascites som forårsaket respiratorisk kompromittering (f.eks. ≥ grad 2 dyspné)
Nødvendig pågående behandling med andre legemidler som antas å potensielt ha uønskede interaksjoner med en av medisinene inkludert i studiebehandlingen; hvis slike medisiner har blitt brukt, må pasientene ha seponert disse midlene minst 1 uke før oppstart av studiebehandling. Eksempler inkluderer:
- Sterke CYP3A4-hemmere og/eller sterke CYP3A4-induktorer; referanselisten over CYP-isozymer og klassifisering av sterke, moderate og svake interaksjoner er tilgjengelig gjennom Food and Drug Administration (FDA-nettstedet).
- Sterke hemmere av P-glykoprotein (P-gp) og/eller brystkreftresistensprotein (BCRP); referanselisten over sterke hemmere av P-gp og BCRP.
- Simvastatin og andre HMG-CoA-reduktasehemmere (dvs. statiner)
- Legemidler som øker mage-pH, inkludert protonpumpehemmere og H2-blokkere (Merk: Korttidsvirkende syrenøytraliserende midler, i stedet for PPI og H2-blokkere, er tillatt.)
- HDAC-hemmere
- Graviditet eller amming
- Medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som etter etterforskerens mening kan ha økt pasientens risiko eller begrenset pasientens etterlevelse av studiekravet
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort minus 1 (-1)
Deltakerne tar 10 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 600 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 1
Deltakerne tar 20 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 600 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 2
Deltakerne tar 20 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 800 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 3A
Deltakerne tar 30 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 800 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 3B
Deltakerne tar 30 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 600 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 4A
Deltakerne tar 40 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 800 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 4B
Deltakerne tar 40 mg AR-42 oralt per dag på 3 ikke påfølgende dager i løpet av de 1. 3 ukene av hver 4-ukers syklus og pazopanib 600 mg oralt daglig kontinuerlig
|
AR-42 tabletter ble tatt oralt én gang daglig på 3 ikke-påfølgende dager i løpet av de første 3 ukene av hver 4-ukers syklus.
Hvis behandlingen ble avbrutt i løpet av syklusen, skulle syklusen forlenges
Andre navn:
Pazopanib-tabletter ble tatt oralt én gang daglig kontinuerlig i løpet av hver 4-ukers behandlingssyklus.
Det var ingen planlagte pauser i behandlingen med pazopanib
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
De anbefalte fase 2-dosene (RP2Ds) av AR-42 og Pazopanib når de gis i kombinasjon.
Tidsramme: 1 måned
|
For å bestemme de anbefalte fase 2-dosene (RP2Ds) for AR-42 og pazopanib som er det samme som eller mindre enn de maksimalt tolererte dosene (MTDs).
Evalueringsperioden for dosebegrensende toksisitet (DLT) vil være den første behandlingssyklusen.
Pasienter må ha tatt minimum 6 AR-42-doser og minimum 21 pazopanibdoser i løpet av syklus 1 for å bli vurdert som evaluerbare for DLT, dersom DLT ikke er observert ved den leverte dosen.
Pasienters behandlingsdosenivå, dosemodifikasjon, evaluerbarhet for DLT og DLT vil bli listet opp og oppsummert med grunnleggende beskrivende statistikk som frekvens og proporsjon.
Maksimal tolerert dose(MTDs)/anbefalte fase 2-doser (RP2Ds) vil bli funnet basert på kriteriene i protokollen.
|
1 måned
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser som var relatert til behandling, AR-42 og Pazopanib-kombinasjon.
Tidsramme: 5 måneder
|
Sikkerheten og toksisiteten til AR-42 og pazopanib når gitt i kombinasjon.
Bivirkninger (AE) ble karakterisert og gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) for å bestemme sikkerheten og toksisiteten til kombinasjonen av AR-42 og pazopanib.
Alle AE uavhengig av karakter ble registrert fra begynnelsen av studieprosedyrene til 30 dager etter avsluttet studiebehandling.
|
5 måneder
|
|
Antitumoreffektene av AR-42- og Pazopanib-behandlingsregimet hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) eller bløtvevssarkom (STS).
Tidsramme: 5 måneder
|
Evalueringskriterier per respons i solide svulster (RECIST v1.1) for mållesjoner og vurdert ved MR: Fullstendig respons (CR): Forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. Delvis respons (PR): Minst en 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene. Progressiv sykdom (PD): Minst 20 % økning i summen av diametre av mållesjoner, med den minste summen i studien som referanse (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). I tillegg til den relative økningen på 20 %, skal summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm. (Merk: utseendet til en eller flere nye lesjoner regnes også som progresjon). Stabil sykdom (SD): Verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD, med de minste sumdiametrene som referanse under studien. |
5 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer, bindevev og mykt vev
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Urologiske neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Nyresykdommer
- Urologiske sykdommer
- Adenokarsinom
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Nyre-neoplasmer
- Neoplastiske prosesser
- Sarkom
- Karsinom, nyrecelle
- Karsinom
- Neoplasma Metastase
Andre studie-ID-numre
- MCC-14-10774
- P30CA016059 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- NCI-2016-00851 (Registeridentifikator: NCI CTRP)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .