Estudio del Inhibidor Pan-DAC AR-42 y Pazopanib en Sarcoma Avanzado y Cáncer de Riñón
Estudio de fase 1 del inhibidor de Pan-DAC AR-42 y pazopanib en sarcoma de tejido blando avanzado y carcinoma de células renales
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio fue un ensayo de fase 1 de escalada de dosis, abierto y de un solo brazo para determinar las RP2D de AR-42 y pazopanib cuando se administran en combinación a pacientes con carcinoma de células renales (RCC) avanzado o sarcoma de tejido blando (STS). Los pacientes elegibles tenían RCC o STS recurrente, irresecable o metastásico para los cuales pazopanib era una terapia adecuada.
AR-42 se tomó por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos cada semana durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas. Pazopanib se tomó por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo.
Se siguió un diseño modificado de escalada de dosis 3+3 hasta que se determinaron las dosis máximas toleradas (MTD). La cohorte inicial de pacientes se asignó a una dosis de AR-42 de 20 mg una vez al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y una dosis de pazopanib de 600 mg una vez al día de forma continua. Se inscribirían pacientes adicionales hasta que un total de 12 pacientes fueran tratados en los MTD.
El protocolo especifica un plan de escalada de dosis que inicialmente afecta solo a la dosis de pazopanib. Se planeó aumentar la dosis inicial de pazopanib (600 mg) antes de tiempo para alcanzar la dosis completa de pazopanib (800 mg) aprobada por la FDA antes de aumentar la dosis de AR-42. En pasos subsiguientes de aumento de la dosis, se planeó aumentar la dosis de AR-42 en incrementos de 10 mg desde una dosis inicial de 20 mg hasta una dosis máxima de 40 mg.
Si el número de toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) mostró que se excedió la MTD con una dosis de pazopanib de 800 mg, se planeó disminuir la dosis de pazopanib a 600 mg y aumentar la dosis de AR-42 en incrementos de 10 mg independientemente de relación de la DLT con uno o ambos medicamentos del estudio.
Las toxicidades se calificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0). El período de evaluación de DLT fue el primer ciclo de tratamiento. Se requería un mínimo de 6 dosis de AR-42 y 21 dosis de pazopanib para que un paciente fuera evaluable por DLT (si no se observó DLT con la dosis administrada). DLT se definió como cualquier toxicidad de grado ≥ 3 que ocurriera durante el período de evaluación de DLT y se atribuyera a uno o ambos medicamentos del estudio, EXCEPTO lo siguiente:
- La primera incidencia de PPE de grado 3 en cualquier nivel de dosis (las incidencias posteriores de PPE de grado 3 se considerarán DLT)
- Náuseas y vómitos de grado 3 en ausencia de profilaxis adecuada y/o respuesta al tratamiento médico dentro de las 48 horas
- Diarrea de grado 3 en ausencia de profilaxis adecuada y/o respuesta al tratamiento médico dentro de las 48 horas
- Fatiga de grado 3 que responde al tratamiento médico • Hipertensión asintomática de grado 3 que dura ≤ 7 días
- Anomalías de electrolitos de grado 3 que se corrigen dentro de las 48 horas y, cuando se corrigen, se pueden mantener
- Elevación de lipasa asintomática de grado 3 que dura ≤ 7 días
- Disminución de grado 3 en el recuento de plaquetas si no se ha producido una hemorragia clínicamente significativa
- Disminución de grados 3 y 4 en el recuento de glóbulos blancos
- Disminución de grado 3 en el recuento de neutrófilos
- Disminución de grado 4 en el recuento de neutrófilos que dura ≤ 7 días
- Disminución de grados 3 y 4 en el recuento de linfocitos
Se planificó que el aumento de la dosis continuara hasta la dosis máxima tolerada (MTD), definida como un nivel de dosis por debajo de la dosis en la que se observan toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en > 1 de los participantes (p. ej., en al menos 2 participantes en una cohorte de al menos 3). En la cohorte de 12 pacientes en el MTD, no se permitieron más de 3 DLT para confirmar el MTD. El RP2D se definió como igual o menor que la MTD, con la posibilidad de considerar un RP2D por debajo de la MTD dada la tolerabilidad general del régimen, incluida la frecuencia de eventos adversos que no eran DLT y la frecuencia de las modificaciones de dosis.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Carcinoma de células renales (RCC) o sarcoma de tejido blando (STS) recurrente, irresecable o metastásico (cualquier tipo histológico) para el cual pazopanib fue una terapia adecuada
- Enfermedad medible o evaluable por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)
- Edad ≥ 18 años
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1200/mm3
- Plaquetas ≥ 120.000/mm3
- Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL
Función renal adecuada como se define a continuación:
- Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio o aclaramiento de creatinina calculado o real ≥ 60 ml/min
- Proteinuria ≤ 2+ [100 mg/dL] (utilizando una muestra de orina aleatoria o < 3,0 g utilizando una muestra de 24 horas) (Nota: si la muestra de orina indica ≥ 2+ [100 mg/dL]), una muestra de orina de 24 horas la muestra debe ser recolectada y analizada; la proteína en la orina en la muestra de 24 horas debe ser < 3,0 g/24 horas).
Función hepática adecuada como se define a continuación:
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio (Nota: los pacientes con síndrome de Gilbert conocido no fueron elegibles para este estudio)
- Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN para el laboratorio
- Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN para el laboratorio
- Toxicidades no hematológicas de terapias anteriores contra el cáncer resueltas a ≤ grado 1
- Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5
- Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio
- La evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (p. ej., ecocardiograma, exploración MUGA, técnica de primer paso) realizada dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio indica una FEVI de ≥ 50 %
- Una mujer en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés), definida como una mujer que tenía < 60 años de edad y no se había sometido a una histerectomía, debe haber tenido una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Un WCBP y un paciente masculino con una pareja que era un WCBP deben haber aceptado usar un método médicamente aceptado para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
- Capacidad de haber entendido y voluntad de haber firmado el formulario de consentimiento
Criterio de exclusión:
- Metástasis cerebral sintomática o no tratada
- Metástasis leptomeníngea
- Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Terapia previa con pazopanib
- Incapacidad para tragar medicamentos
- Condición u obstrucción conocida o sospechada de malabsorción
Contraindicación a agentes antiangiogénicos, incluyendo:
- Herida grave que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea
- Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; otros procedimientos quirúrgicos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico ≥ grado 2 en las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado ≥ grado 3 dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Antecedentes de aloinjerto de órganos, incluido el trasplante de córnea
- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
- Síndrome de Gilbert documentado
- Presión arterial sistólica (PA) en reposo < 100 mmHg
- Hipertensión definida como PA sistólica ≥ 140 mmHg o PA diastólica ≥ 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo
Intervalo QTc > 450 ms en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones de detección
Si el QTc inicial en el ECG de detección cumplió con los criterios de exclusión:
- Controle los niveles séricos de calcio, potasio y magnesio.
- Corrija cualquier hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para reconfirmar la exclusión del paciente debido a la prolongación del intervalo QTc.
- Para pacientes con frecuencia cardíaca (FC) de 60 a 100 lpm, no se requirió lectura manual de QTc.
- Para los pacientes con una FC inicial < 60 lpm o > 100 lpm, se requirió la lectura manual del intervalo QT por parte de un cardiólogo, con corrección de Fridericia aplicada para determinar el QTc (es decir, QTcF).
Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:
- Angina inestable (p. ej., síntomas anginosos en reposo) o aparición de angina en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Arritmias cardíacas que actualmente requieren terapia antiarrítmica distinta de los bloqueadores beta
- Cualquier historial documentado de eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales clínicamente significativos, como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requiera anticoagulación terapéutica dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (Nota: los pacientes con un tumor -trombo asociado de vasos localmente involucrados no fueron excluidos de participar en el estudio.)
- Infección activa que requiere tratamiento o infección crónica que requiere terapia de supresión
- Infección por hepatitis B o C crónica o activa que requiere tratamiento con terapia antiviral
- Derrame pleural o ascitis que causó compromiso respiratorio (p. ej., disnea ≥ grado 2)
Tratamiento continuo requerido con otros medicamentos que se cree que pueden tener interacciones adversas con cualquiera de los medicamentos incluidos en el tratamiento del estudio; si se han utilizado dichos medicamentos, los pacientes deben haberlos interrumpido al menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento del estudio. Ejemplos incluyen:
- Inhibidores potentes de CYP3A4 y/o inductores potentes de CYP3A4; La lista de referencia de isoenzimas CYP y la clasificación de interacciones fuertes, moderadas y débiles están disponibles a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos (sitio web de la FDA.
- Fuertes inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) y/o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); la lista de referencia de inhibidores fuertes de P-gp y BCRP.
- Simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (es decir, estatinas)
- Medicamentos que elevan el pH gástrico, incluidos los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores H2 (Nota: se permiten los antiácidos de acción corta, en lugar de los PPI y los bloqueadores H2).
- Inhibidores de HDAC
- Embarazo o lactancia
- Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede haber aumentado el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del requisito del estudio por parte del paciente.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte menos 1 (-1)
Los participantes toman 10 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 600 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 1
Los participantes toman 20 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 600 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 2
Los participantes toman 20 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 800 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 3A
Los participantes toman 30 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 800 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 3B
Los participantes toman 30 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 600 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 4A
Los participantes toman 40 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 800 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 4B
Los participantes toman 40 mg de AR-42 por vía oral al día durante 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas y pazopanib 600 mg por vía oral al día de forma continua
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Las tabletas de AR-42 se tomaron por vía oral una vez al día en 3 días no consecutivos durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Si el tratamiento se interrumpía durante el ciclo, el ciclo debía prolongarse
Otros nombres:
Los comprimidos de pazopanib se tomaron por vía oral una vez al día de forma continua durante cada ciclo de tratamiento de 4 semanas.
No hubo pausas programadas en el tratamiento con pazopanib
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Las dosis recomendadas de fase 2 (RP2D) de AR-42 y pazopanib cuando se administran en combinación.
Periodo de tiempo: 1 mes
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Determinar las dosis recomendadas de fase 2 (RP2D) para AR-42 y pazopanib que sean iguales o menores que las dosis máximas toleradas (MTD).
El período de evaluación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT) será el primer ciclo de tratamiento.
Los pacientes deben haber tomado un mínimo de 6 dosis de AR-42 y un mínimo de 21 dosis de pazopanib durante el ciclo 1 para ser considerados evaluables para DLT, si no se ha observado DLT en la dosis administrada.
El nivel de dosis de tratamiento de los pacientes, la modificación de la dosis, la evaluabilidad para DLT y las DLT se enumerarán y resumirán mediante estadísticas descriptivas básicas, como frecuencia y proporción.
La dosis máxima tolerada (MTD)/dosis de fase 2 recomendada (RP2D) se determinará en función de los criterios del protocolo.
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1 mes
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento, la combinación de AR-42 y pazopanib.
Periodo de tiempo: 5 meses
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La seguridad y toxicidad de AR-42 y pazopanib cuando se administran en combinación.
Los eventos adversos (EA) se caracterizaron y clasificaron de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) para determinar la seguridad y toxicidad de la combinación de AR-42 y pazopanib.
Todos los AA, independientemente del grado, se registraron desde el comienzo de los procedimientos del estudio hasta los 30 días posteriores al final del tratamiento del estudio.
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5 meses
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Los efectos antitumorales del régimen de tratamiento con AR-42 y pazopanib en pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC) o sarcoma de tejido blando (STS).
Periodo de tiempo: 5 meses
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Según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para lesiones diana y evaluadas por resonancia magnética: Respuesta Completa (RC): Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. Respuesta Parcial (RP): Al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales. Enfermedad progresiva (EP): Al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión). Enfermedad estable (SD): Ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma más pequeña de diámetros durante el estudio. |
5 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Renales
- Procesos Neoplásicos
- Sarcoma
- Carcinoma De Célula Renal
- Carcinoma
- Metástasis de neoplasias
Otros números de identificación del estudio
- MCC-14-10774
- P30CA016059 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2016-00851 (Identificador de registro: NCI CTRP)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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