진행성 육종 및 신장암에서의 Pan-DAC 억제제 AR-42 및 파조파닙 연구
진행성 연조직 육종 및 신장 세포 암종에서 Pan-DAC 억제제 AR-42 및 파조파닙의 1상 연구
연구 개요
상세 설명
이 연구는 진행성 신장 세포 암종(RCC) 또는 연조직 육종(STS) 환자에게 병용 투여 시 AR-42와 파조파닙의 RP2D를 결정하기 위한 단일군, 공개 라벨, 용량 증량 1상 시험이었습니다. 적격 환자는 파조파닙이 적절한 치료법인 재발성, 절제 불가능 또는 전이성 RCC 또는 STS를 가졌습니다.
AR-42는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 매주 비연속 3일에 하루에 한 번 구두로 복용했습니다. Pazopanib은 각 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
최대 허용 용량(MTD)이 결정될 때까지 수정된 3+3 용량 증량 설계를 따랐습니다. 환자의 초기 코호트는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 AR-42 용량 20mg을 복용하고 파조파닙 용량은 매일 1회 600mg을 지속적으로 투여했습니다. 총 12명의 환자가 MTD에서 치료를 받을 때까지 추가 환자가 등록됩니다.
프로토콜은 초기에 파조파닙 용량에만 영향을 미치는 용량 증량 계획을 지정합니다. 파조파닙의 시작 용량(600mg)은 AR-42 용량을 증량하기 전에 FDA 승인 파조파닙의 전체 용량(800mg)에 도달하도록 조기에 증량할 계획이었습니다. 후속 용량 증량 단계에서 AR-42의 용량은 시작 용량 20mg에서 최대 용량 40mg까지 10mg씩 증량할 계획이었습니다.
DLT(Dose-Limiting Toxicities)의 수가 800 mg의 파조파닙 용량으로 MTD를 초과하는 것으로 나타난 경우, 파조파닙 용량을 600 mg으로 줄이고 AR-42 용량을 10 mg씩 증량할 계획이었습니다. 연구 약물 중 하나 또는 둘 다에 대한 DLT의 관계.
독성은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 4.0(NCI CTCAE v4.0)에 따라 등급이 매겨졌습니다. DLT 평가 기간은 첫 번째 치료 주기였습니다. 환자가 DLT 평가 가능하려면 최소 6회 용량의 AR-42와 21회 용량의 파조파닙이 필요했습니다(전달된 용량에서 DLT가 관찰되지 않은 경우). DLT는 DLT 평가 기간 동안 발생하고 다음을 제외한 연구 약물 중 하나 또는 둘 모두에 기인한 3등급 이상의 독성으로 정의되었습니다.
- 모든 용량 수준에서 3등급 PPE의 첫 발생(후속 3등급 PPE 발생은 DLT로 간주됨)
- 적절한 예방 조치가 없거나 48시간 이내에 의료 조치에 반응하는 3등급 메스꺼움 및 구토
- 적절한 예방 조치가 없거나 48시간 이내에 의학적 관리에 반응하는 3등급 설사
- 의학적 관리에 반응하는 3등급 피로 • 7일 이하 지속되는 3등급 무증상 고혈압
- 48시간 이내에 교정되고 교정되면 유지될 수 있는 3등급 전해질 이상
- 3등급 무증상 리파아제 상승이 7일 이하 지속
- 임상적으로 유의한 출혈이 발생하지 않은 경우 혈소판 수의 3등급 감소
- 백혈구 수의 3등급 및 4등급 감소
- 호중구 수의 3등급 감소
- ≤ 7일 동안 지속되는 호중구 수의 4등급 감소
- 림프구 수의 3등급 및 4등급 감소
용량 증량은 용량 제한 독성(DLT)이 참가자의 >1에서 관찰되는 용량보다 한 용량 낮은 용량 수준으로 정의되는 최대 내약 용량(MTD)까지 계속되도록 계획되었습니다(예: 최소 2명의 참가자에서 적어도 3의 코호트). MTD에서 12명의 환자 코호트에서 MTD를 확인하는 데 3개 이하의 DLT가 허용되었습니다. RP2D는 MTD 이하로 정의되었으며, DLT가 아닌 AE의 빈도 및 용량 수정 빈도를 포함하여 요법의 전반적인 내약성을 고려할 때 MTD 미만의 RP2D를 고려할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Virginia
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Richmond, Virginia, 미국, 23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 파조파닙이 적합한 치료법인 재발성, 절제 불가능 또는 전이성 신장 세포 암종(RCC) 또는 연조직 육종(STS)(모든 조직학적 유형)
- 고형 종양 버전 1.1(RECIST v1.1)의 반응 평가 기준에 의해 측정 가능하거나 평가 가능한 질병
- 연령 ≥ 18세
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
아래에 정의된 적절한 골수 기능:
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1200/mm3
- 혈소판 ≥ 120,000/mm3
- 헤모글로빈 ≥ 9.5g/dL
아래에 정의된 적절한 신장 기능:
- 크레아티닌 ≤ 1.5 x 실험실의 정상 상한(ULN) 또는 계산된 또는 실제 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분
- 단백뇨 ≤ 2+[100mg/dL](무작위 소변 샘플 사용 또는 24시간 샘플 사용 < 3.0gm)(참고: 소변 샘플이 ≥ 2+[100mg/dL]로 표시되는 경우), 24시간 소변 샘플을 수집하고 테스트해야 합니다. 24시간 샘플의 소변 단백질은 < 3.0gm/24시간이어야 합니다.)
아래에 정의된 적절한 간 기능:
- 검사실의 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(참고: 알려진 길버트 증후군 환자는 이 연구에 적합하지 않음)
- 실험실용 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 x ULN
- 실험실용 ALT(Alanine aminotransferase) ≤ 2.5 x ULN
- 이전 암 치료법의 비혈액학적 독성은 1등급 이하로 해결됨
- 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5
- 실험실용 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN
- 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 수행된 좌심실 박출률(LVEF) 평가(예: 심초음파, MUGA 스캔, 1차 통과 기법)에서 LVEF가 ≥ 50%인 것으로 나타남
- 60세 미만이고 자궁절제술을 받지 않은 여성으로 정의되는 가임 여성(WCBP)은 연구 치료를 시작하기 전 7일 이내에 기록된 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
- WCBP 및 WCBP인 파트너가 있는 남성 환자는 연구 치료 기간 및 연구 치료 완료 후 2개월 동안 임신 예방을 위해 의학적으로 허용된 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있는 능력
제외 기준:
- 증상이 있거나 치료되지 않은 뇌 전이
- 연수막 전이
- 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내의 모든 연구용 제제
- 파조파닙을 사용한 이전 요법
- 약을 삼킬 수 없음
- 알려진 또는 의심되는 흡수 장애 상태 또는 장애
다음을 포함하는 항혈관신생제에 대한 금기:
- 심각한 치유되지 않는 상처, 치유되지 않는 궤양 또는 골절
- 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내의 대수술 또는 심각한 외상; 연구 치료를 시작하기 전 2주 이내에 다른 수술 절차
- 연구 치료를 시작하기 전 12주 이내에 폐출혈/출혈 사례 ≥ 등급 2
- 연구 치료를 시작하기 전 12주 이내에 3등급 이상의 기타 출혈/출혈 사례
- 각막 이식을 포함한 장기 동종 이식의 역사
- 출혈 체질 또는 응고 병증의 증거
- 문서화된 길버트 증후군
- 휴식 수축기 혈압(BP) < 100mmHg
- 최적의 의학적 관리에도 불구하고 수축기 혈압 ≥ 140mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 90mmHg로 정의되는 고혈압
QTc 간격 > 450 ms 스크리닝 12-리드 심전도(ECG)
스크리닝 ECG의 기준선 QTc가 제외 기준을 충족하는 경우:
- 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 혈청 수치를 확인하십시오.
- 확인된 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및/또는 저마그네슘혈증을 수정하고 ECG를 반복하여 QTc 간격 연장으로 인한 환자 제외를 재확인합니다.
- 심박수(HR)가 60~100bpm인 환자의 경우 QTc의 수동 판독이 필요하지 않았습니다.
- 기준선 HR < 60 bpm 또는 > 100 bpm인 환자의 경우, QTc(즉, QTcF)를 결정하기 위해 Fridericia 보정을 적용하여 심장 전문의가 QT 간격을 수동으로 판독해야 했습니다.
다음 중 하나를 포함하는 활성 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:
- 연구 치료를 시작하기 전 3개월 이내에 불안정 협심증(예: 휴식 시 협심증 증상) 또는 협심증 발병
- 연구 치료를 시작하기 전 6개월 이내의 심근 경색증
- 현재 베타차단제 이외의 항부정맥제 치료가 필요한 심부정맥
- 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 치료적 항응고가 필요한 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 임상적으로 유의한 혈전, 색전, 정맥 또는 동맥 사건의 기록된 모든 병력(참고: 종양이 있는 환자 -국부적으로 관련된 혈관의 관련 혈전은 연구 참여에서 제외되지 않았습니다.)
- 치료가 필요한 활동성 감염 또는 억제 요법이 필요한 만성 감염
- 항바이러스 치료가 필요한 만성 또는 활동성 B형 또는 C형 간염
- 호흡 손상을 유발하는 흉막삼출액 또는 복수(예: ≥ 2등급 호흡곤란)
연구 치료에 포함된 약물 중 하나와 잠재적으로 부작용이 있는 것으로 생각되는 다른 약물로 지속적인 치료가 필요합니다. 이러한 약물을 사용한 경우 환자는 연구 치료를 시작하기 최소 1주 전에 이러한 약물을 중단해야 합니다. 예를 들면 다음과 같습니다.
- 강력한 CYP3A4 억제제 및/또는 강력한 CYP3A4 유도제; CYP 동위 효소의 참조 목록과 강한, 중간 및 약한 상호 작용의 분류는 식품의약국(FDA 웹사이트)을 통해 제공됩니다.
- P-당단백질(P-gp) 및/또는 유방암 내성 단백질(BCRP)의 강력한 억제제; P-gp 및 BCRP의 강력한 억제제 참조 목록.
- 심바스타틴 및 기타 HMG-CoA 환원 효소 억제제(즉, 스타틴)
- 양성자 펌프 억제제 및 H2-차단제를 포함하여 위 pH를 높이는 약물(참고: PPI 및 H2-차단제 대신 속효성 제산제가 허용됩니다.)
- HDAC 억제제
- 임신 또는 모유 수유
- 연구자의 의견에 따라 환자의 위험을 증가시키거나 환자의 연구 요구 사항 준수를 제한할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 마이너스 1(-1)
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 10mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 600mg을 매일 지속적으로 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 1
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 20mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 600mg을 매일 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 2
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 20mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 800mg을 매일 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 3A
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 30mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 800mg을 매일 지속적으로 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 3B
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 30mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 600mg을 매일 지속적으로 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 4A
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 40mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 800mg을 매일 지속적으로 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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실험적: 코호트 4B
참가자는 각 4주 주기의 첫 번째 3주 동안 비연속 3일에 하루 40mg AR-42를 경구 복용하고 파조파닙 600mg을 매일 지속적으로 경구 복용합니다.
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AR-42 정제는 각 4주 주기의 처음 3주 동안 비연속 3일에 하루에 한 번 경구로 복용했습니다.
주기 중에 치료가 중단되면 주기가 연장되었습니다.
다른 이름들:
파조파닙 정제는 각 4주 치료 주기 동안 1일 1회 지속적으로 경구 복용했습니다.
파조파닙 요법에서 예정된 휴지기는 없었다
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병용 투여 시 AR-42와 파조파닙의 권장 2상 투여량(RP2D).
기간: 1 개월
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AR-42 및 파조파닙에 대해 최대 내약 용량(MTD)과 동일하거나 미만인 권장 2상 용량(RP2D)을 결정합니다.
용량 제한 독성(DLT) 평가 기간이 첫 번째 치료 주기가 됩니다.
전달된 용량에서 DLT가 관찰되지 않은 경우 환자는 DLT에 대해 평가 가능한 것으로 간주되기 위해 1주기 동안 최소 6회의 AR-42 용량과 최소 21회의 파조파닙 용량을 복용해야 합니다.
환자의 치료 용량 수준, 용량 수정, DLT 및 DLT에 대한 평가 가능성이 나열되고 빈도 및 비율과 같은 기본 기술 통계로 요약됩니다.
최대 내약 용량(MTD)/권장 2상 용량(RP2D)은 프로토콜의 기준에 따라 결정됩니다.
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1 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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치료, AR-42 및 파조파닙 조합과 관련된 부작용이 있는 참가자 수.
기간: 5 개월
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AR-42와 파조파닙을 병용했을 때의 안전성과 독성.
부작용(AE)은 AR-42와 파조파닙의 조합의 안전성과 독성을 결정하기 위해 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 4.0(NCI CTCAE v4.0)에 따라 특성화되고 등급이 매겨졌습니다.
등급에 관계없이 모든 AE는 연구 절차 시작부터 연구 치료 종료 후 30일까지 기록되었습니다.
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5 개월
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진행성 신세포암(RCC) 또는 연조직 육종(STS) 환자에서 AR-42와 파조파닙 치료 요법의 항종양 효과.
기간: 5 개월
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표적 병변에 대한 고형 종양 기준(RECIST v1.1)의 반응 평가 기준에 따라 MRI로 평가: 완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 단축이 10mm 미만으로 축소되어야 합니다. 부분 반응(PR): 기준선 총 직경을 기준으로 삼아 대상 병변의 직경 총합이 30% 이상 감소합니다. 진행성 질병(PD): 연구에서 가장 작은 합계를 기준으로 삼아 표적 병변의 직경 합계가 최소 20% 증가합니다(연구에서 가장 작은 경우 기준선 합계가 포함됨). 20%의 상대적인 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적인 증가를 나타내야 합니다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주됩니다). 안정적인 질병(SD): 연구 중에 가장 작은 총 직경을 기준으로 삼아 PR 자격을 얻기 위한 충분한 수축도 PD 자격을 얻기 위한 충분한 증가도 아닙니다. |
5 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- MCC-14-10774
- P30CA016059 (미국 NIH 보조금/계약)
- NCI-2016-00851 (레지스트리 식별자: NCI CTRP)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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