Estudo do Inibidor Pan-DAC AR-42 e Pazopanibe em Sarcoma Avançado e Câncer Renal
Estudo de Fase 1 do Inibidor Pan-DAC AR-42 e Pazopanibe em Sarcoma Avançado de Partes Moles e Carcinoma de Células Renais
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo foi um estudo de fase 1 escalonado de dose aberto, de braço único, para determinar os RP2Ds de AR-42 e pazopanibe quando administrados em combinação a pacientes com Carcinoma de Células Renais (CCR) avançado ou Sarcoma de Partes Moles (STS). Os doentes elegíveis tinham CCR ou STS recorrentes, irressecáveis ou metastáticos para os quais o pazopanib era uma terapêutica adequada.
AR-42 foi tomado por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos a cada semana durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas. O pazopanibe foi tomado por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo.
Um projeto modificado de escalonamento de dose 3+3 deveria ser seguido até que as doses máximas toleradas (MTDs) fossem determinadas. A coorte inicial de pacientes foi designada para uma dose de AR-42 de 20 mg tomada uma vez ao dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e uma dose de pazopanibe de 600 mg uma vez ao dia continuamente. Pacientes adicionais seriam inscritos até um total de 12 pacientes serem tratados nos MTDs.
O protocolo especifica um plano de escalonamento de dose que inicialmente afeta apenas a dose de pazopanibe. A dose inicial de pazopanibe (600 mg) foi planejada para ser aumentada precocemente para que a dose total de pazopanibe (800 mg) aprovada pela FDA fosse atingida antes de aumentar a dose de AR-42. Nas etapas subsequentes de escalonamento de dose, a dose de AR-42 foi planejada para ser aumentada em incrementos de 10 mg de uma dose inicial de 20 mg até uma dose máxima de 40 mg.
Se o número de Dose-Limiting Toxicities (DLT) mostrou que o MTD foi excedido com uma dose de pazopanibe de 800 mg, a dose de pazopanibe foi planejada para ser diminuída para 600 mg e a dose de AR-42 aumentada em incrementos de 10 mg, independentemente de relação do DLT com um ou ambos os medicamentos do estudo.
As toxicidades foram classificadas de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0). O período de avaliação DLT foi o primeiro ciclo de tratamento. Um mínimo de 6 doses de AR-42 e 21 doses de pazopanibe foram necessárias para que um paciente fosse avaliado por DLT (se DLT não foi observado com a dose administrada). DLT foi definido como qualquer toxicidade ≥ grau 3 ocorrendo durante o período de avaliação de DLT e atribuído a um ou ambos os medicamentos do estudo, EXCETO o seguinte:
- A primeira incidência de EPI de grau 3 em qualquer nível de dose (incidências subsequentes de EPI de grau 3 serão consideradas DLT)
- Náuseas e vômitos de grau 3 na ausência de profilaxia adequada e/ou responsivos ao tratamento médico dentro de 48 horas
- Diarreia de grau 3 na ausência de profilaxia adequada e/ou responsiva ao tratamento médico dentro de 48 horas
- Fadiga de grau 3 responsiva ao tratamento médico • Hipertensão assintomática de grau 3 com duração ≤ 7 dias
- Anormalidades eletrolíticas de grau 3 que são corrigidas em 48 horas e, quando corrigidas, podem ser mantidas
- Elevação da lipase assintomática de grau 3 com duração ≤ 7 dias
- Diminuição de grau 3 na contagem de plaquetas se não ocorrer hemorragia clinicamente significativa
- Graus 3 e 4 diminuição na contagem de glóbulos brancos
- Diminuição de grau 3 na contagem de neutrófilos
- Diminuição de grau 4 na contagem de neutrófilos com duração ≤ 7 dias
- Graus 3 e 4 diminuição na contagem de linfócitos
O escalonamento da dose foi planejado para continuar até a dose máxima tolerada (MTD), definida como um nível de dose abaixo da dose em que as toxicidades limitantes da dose (DLTs) são observadas em > 1 dos participantes (por exemplo, em pelo menos 2 participantes em uma coorte de pelo menos 3). Na coorte de 12 pacientes no MTD, não foram permitidos mais de 3 DLTs para confirmar o MTD. O RP2D foi definido como igual ou menor que o MTD, com permissão para considerar um RP2D abaixo do MTD dada a tolerabilidade geral do regime, incluindo a frequência de EAs que não eram DLTs e a frequência de modificações de dose.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Carcinoma de Células Renais (CCR) ou Sarcoma de Partes Moles (STS) recorrente, irressecável ou metastático (qualquer tipo histológico) para o qual o pazopanibe foi uma terapia apropriada
- Doença mensurável ou avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 (RECIST v1.1)
- Idade ≥ 18 anos
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1200/mm3
- Plaquetas ≥ 120.000/mm3
- Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL
Função renal adequada conforme definido abaixo:
- Creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório ou depuração de creatinina calculada ou real ≥ 60 mL/min
- Proteinúria ≤ 2+ [100 mg/dL] (usando uma amostra de urina aleatória ou < 3,0 g usando uma amostra de 24 horas) (Nota: Se a amostra de urina indicar ≥ 2+ [100 mg/dL]), uma urina de 24 horas amostra deve ser coletada e testada; a proteína da urina na amostra de 24 horas deve ser < 3,0 g/24 horas.)
Função hepática adequada conforme definido abaixo:
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para o laboratório (Nota: pacientes com síndrome de Gilbert conhecida não eram elegíveis para este estudo)
- Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN para o laboratório
- Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN para o laboratório
- Toxicidades não hematológicas de terapias anteriores contra o câncer resolvidas para ≤ grau 1
- Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5
- Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN para o laboratório
- A avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) (por exemplo, ecocardiograma, varredura MUGA, técnica de primeira passagem) realizada dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo indica uma FEVE ≥ 50%
- Uma mulher com potencial para engravidar (WCBP), definida como uma mulher que tinha < 60 anos de idade e não tinha feito uma histerectomia, deve ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
- Um WCBP e um paciente do sexo masculino com um parceiro que era um WCBP devem ter concordado em usar um método clinicamente aceito para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo
- Capacidade de ter entendido e vontade de ter assinado o termo de consentimento
Critério de exclusão:
- Metástase cerebral sintomática ou não tratada
- Metástase leptomeníngea
- Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
- Terapia prévia com pazopanibe
- Incapacidade de engolir medicamentos
- Condição ou obstrução conhecida ou suspeita de má absorção
Contra-indicação para agentes antiangiogênicos, incluindo:
- Ferida grave que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea
- Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; outros procedimentos cirúrgicos dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
- Evento de hemorragia/sangramento pulmonar ≥ grau 2 dentro de 12 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
- Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento ≥ grau 3 dentro de 12 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
- Histórico de aloenxerto de órgão, incluindo transplante de córnea
- Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
- Síndrome de Gilbert documentada
- Pressão arterial sistólica (PA) em repouso < 100 mmHg
- Hipertensão definida como PA sistólica ≥ 140 mmHg ou PA diastólica ≥ 90 mmHg apesar do tratamento médico ideal
Intervalo QTc > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações
Se o QTc basal no ECG de triagem atender aos critérios de exclusão:
- Verifique os níveis séricos de cálcio, potássio e magnésio.
- Corrija qualquer hipocalcemia, hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para reconfirmar a exclusão do paciente devido ao intervalo QTc prolongado.
- Para pacientes com frequência cardíaca (FC) 60-100 bpm, a leitura manual do QTc não foi necessária.
- Para pacientes com FC basal < 60 bpm ou > 100 bpm, foi necessária a leitura manual do intervalo QT por um cardiologista, com correção de Fridericia aplicada para determinar o QTc (ou seja, QTcF).
Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Angina instável (por exemplo, sintomas de angina em repouso) ou início de angina dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
- Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
- Arritmias cardíacas que atualmente requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores
- Qualquer história documentada de eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais clinicamente significativos, como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que necessitem de anticoagulação terapêutica dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo (Nota: pacientes com tumor trombos associados a vasos localmente envolvidos não foram excluídos da participação no estudo.)
- Infecção ativa que requer tratamento ou infecção crônica que requer terapia supressiva
- Infecção por hepatite B ou C crônica ou ativa que requer tratamento com terapia antiviral
- Derrame pleural ou ascite que causou comprometimento respiratório (por exemplo, dispneia ≥ grau 2)
Necessário tratamento contínuo com outros medicamentos que potencialmente tenham interações adversas com qualquer um dos medicamentos incluídos no tratamento do estudo; se tais medicamentos tiverem sido usados, os pacientes devem ter descontinuado esses agentes pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo. Exemplos incluem:
- Inibidores fortes do CYP3A4 e/ou indutores fortes do CYP3A4; a lista de referência de isoenzimas CYP e a classificação de interações fortes, moderadas e fracas estão disponíveis no site da Food and Drug Administration (FDA).
- Fortes inibidores da glicoproteína P (P-gp) e/ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP); a lista de referência de inibidores fortes de P-gp e BCRP.
- Sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase (ou seja, estatinas)
- Drogas que aumentam o pH gástrico, incluindo inibidores da bomba de prótons e bloqueadores H2 (Nota: Antiácidos de ação curta, no lugar de IBPs e bloqueadores H2, são permitidos).
- inibidores de HDAC
- Gravidez ou amamentação
- Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode ter aumentado o risco do paciente ou limitar a adesão do paciente ao requisito do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte menos 1 (-1)
Os participantes tomam 10 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanibe 600 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 1
Os participantes tomam 20 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanib 600 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 2
Os participantes tomam 20 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanibe 800 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 3A
Os participantes tomam 30 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanibe 800 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 3B
Os participantes tomam 30 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanib 600 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 4A
Os participantes tomam 40 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanib 800 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 4B
Os participantes tomam 40 mg de AR-42 por via oral por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas e pazopanib 600 mg por via oral diariamente continuamente
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Os comprimidos de AR-42 foram tomados por via oral uma vez por dia em 3 dias não consecutivos durante as primeiras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.
Se o tratamento fosse interrompido durante o ciclo, o ciclo deveria ser estendido
Outros nomes:
Os comprimidos de pazopanibe foram tomados por via oral uma vez ao dia continuamente durante cada ciclo de tratamento de 4 semanas.
Não houve interrupções programadas na terapia com pazopanibe
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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As Doses Recomendadas da Fase 2 (RP2Ds) de AR-42 e Pazopanib Quando Dadas em Combinação.
Prazo: 1 mês
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Determinar as doses recomendadas de fase 2 (RP2Ds) para AR-42 e pazopanib que sejam iguais ou inferiores às doses máximas toleradas (MTDs).
O período de avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT) será o primeiro ciclo de tratamento.
Os pacientes devem ter tomado um mínimo de 6 doses de AR-42 e um mínimo de 21 doses de pazopanibe durante o ciclo 1 para serem considerados avaliáveis para DLT, se DLT não tiver sido observado na dose administrada.
O nível de dose de tratamento dos pacientes, modificação de dose, avaliabilidade para DLT e DLTs serão listados e resumidos por estatísticas descritivas básicas, como frequência e proporção.
A dose máxima tolerada (MTDs)/doses recomendadas da fase 2 (RP2Ds) serão encontradas com base nos critérios do protocolo.
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1 mês
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, combinação de AR-42 e pazopanibe.
Prazo: 5 meses
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A segurança e toxicidade de AR-42 e pazopanibe quando administrados em combinação.
Os eventos adversos (EAs) foram caracterizados e classificados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia do National Cancer Institute para Eventos Adversos Versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) para determinar a segurança e toxicidade da combinação de AR-42 e pazopanib.
Todos os EAs, independentemente do grau, foram registrados desde o início dos procedimentos do estudo até 30 dias após o final do tratamento do estudo.
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5 meses
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Os efeitos antitumorais do regime de tratamento AR-42 e pazopanibe em pacientes com carcinoma avançado de células renais (RCC) ou sarcoma de tecidos moles (STS).
Prazo: 5 meses
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Critérios de avaliação por resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesões-alvo e avaliados por ressonância magnética: Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. Resposta Parcial (RP): Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base. Doença Progressiva (DP): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão). Doença Estável (SD): Nem encolhimento suficiente para qualificar para RP nem aumento suficiente para qualificar para DP, tomando como referência os menores diâmetros somados durante o estudo. |
5 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Renais
- Processos Neoplásicos
- Sarcoma
- Carcinoma de Células Renais
- Carcinoma
- Neoplasia Metástase
Outros números de identificação do estudo
- MCC-14-10774
- P30CA016059 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- NCI-2016-00851 (Identificador de registro: NCI CTRP)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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