Studie Pan-DAC inhibitoru AR-42 a pazopanibu u pokročilého sarkomu a rakoviny ledvin
Studie fáze 1 Pan-DAC inhibitoru AR-42 a pazopanibu u pokročilého sarkomu měkkých tkání a renálního karcinomu
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie byla jednoramenná, otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky ke stanovení RP2D AR-42 a pazopanibu při podávání v kombinaci pacientům s pokročilým renálním buněčným karcinomem (RCC) nebo sarkomem měkkých tkání (STS). Vhodní pacienti měli recidivující, neresekabilní nebo metastazující RCC nebo STS, pro které byl vhodnou terapií pazopanib.
AR-42 byl užíván perorálně jednou denně ve 3 nenásledujících dnech každý týden během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu. Pazopanib byl užíván ústy jednou denně nepřetržitě během každého cyklu.
Dokud nebyly stanoveny maximální tolerované dávky (MTD), mělo se postupovat podle modifikovaného návrhu 3+3 eskalace dávky. Počáteční kohorta pacientů byla přiřazena k dávce AR-42 20 mg užívané jednou denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a dávce pazopanibu 600 mg jednou denně nepřetržitě. Další pacienti by byli zařazeni, dokud by na MTD nebylo léčeno celkem 12 pacientů.
Protokol specifikuje plán eskalace dávky, který zpočátku ovlivní pouze dávku pazopanibu. Počáteční dávka pazopanibu (600 mg) měla být včasně zvýšena, aby bylo dosaženo plné dávky pazopanibu (800 mg) schválené FDA před zvýšením dávky AR-42. V následujících krocích zvyšování dávky bylo plánováno zvýšení dávky AR-42 v 10mg přírůstcích z počáteční dávky 20 mg na maximální dávku 40 mg.
Pokud počet Toxicitů omezujících dávku (DLT) ukázal, že MTD byla překročena dávkou pazopanibu 800 mg, bylo plánováno snížení dávky pazopanibu na 600 mg a zvýšení dávky AR-42 o 10 mg bez ohledu na vztah DLT k jednomu nebo oběma studovaným lékům.
Toxicita byla hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events Verze 4.0 National Cancer Institute (NCI CTCAE v4.0). Období hodnocení DLT bylo prvním léčebným cyklem. K tomu, aby pacient mohl hodnotit DLT (pokud DLT nebyla pozorována s podanou dávkou), bylo zapotřebí minimálně 6 dávek AR-42 a 21 dávek pazopanibu. DLT byla definována jako jakákoli toxicita ≥ stupně 3 vyskytující se během období hodnocení DLT a připisovaná jedné nebo oběma studovaným medikacím S VÝJIMKOU následujících:
- První výskyt PPE 3. stupně při jakékoli úrovni dávky (následné výskyty PPE 3. stupně budou považovány za DLT)
- Nevolnost a zvracení 3. stupně při absenci adekvátní profylaxe a/nebo reakce na lékařskou péči do 48 hodin
- Průjem 3. stupně při absenci adekvátní profylaxe a/nebo reagující na lékařskou péči do 48 hodin
- Únava 3. stupně reagující na léčbu • Asymptomatická hypertenze 3. stupně trvající ≤ 7 dní
- Abnormality elektrolytů 3. stupně, které se upraví do 48 hodin, a pokud se upraví, lze je udržet
- Asymptomatické zvýšení lipázy 3. stupně trvající ≤ 7 dní
- Snížení počtu krevních destiček 3. stupně, pokud nedošlo ke klinicky významnému krvácení
- 3. a 4. stupeň snížení počtu bílých krvinek
- Snížení počtu neutrofilů 3. stupně
- Pokles počtu neutrofilů 4. stupně trvající ≤ 7 dní
- Stupeň 3 a 4 pokles počtu lymfocytů
Eskalace dávky měla pokračovat až do dosažení maximální tolerované dávky (MTD), definované jako jedna úroveň dávky pod dávkou, u které jsou pozorovány toxicity omezující dávku (DLT) u >1 účastníků (např. u alespoň 2 účastníků v kohorta alespoň 3). V kohortě 12 pacientů s MTD nebylo povoleno více než 3 DLT k potvrzení MTD. RP2D byla definována jako rovná nebo menší než MTD, s možností uvažovat RP2D pod MTD vzhledem k celkové snášenlivosti režimu včetně frekvence nežádoucích účinků, které nebyly DLT, a frekvence úprav dávky.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, Spojené státy, 23298
- Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Recidivující, neresekovatelný nebo metastatický renální buněčný karcinom (RCC) nebo sarkom měkkých tkání (STS) (jakýkoli histologický typ), pro které byl pazopanib vhodnou léčbou
- Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1)
- Věk ≥ 18 let
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1200/mm3
- Krevní destičky ≥ 120 000/mm3
- Hemoglobin ≥ 9,5 g/dl
Přiměřená funkce ledvin, jak je definováno níže:
- Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř nebo vypočtená nebo skutečná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
- Proteinurie ≤ 2+ [100 mg/dl] (při použití náhodného vzorku moči nebo < 3,0 g při 24hodinovém vzorku) (Poznámka: Pokud vzorek moči ukazuje ≥ 2+ [100 mg/dl]), 24hodinová moč vzorek musí být odebrán a testován; bílkovina v moči ve vzorku za 24 hodin musí být < 3,0 g/24 hodin.)
Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:
- Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř (Poznámka: Pacienti se známým Gilbertovým syndromem nebyli způsobilí pro tuto studii)
- Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN pro laboratoř
- Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN pro laboratoř
- Nehematologické toxicity z předchozích terapií rakoviny vymizely na ≤ stupeň 1
- Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
- Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř
- Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) (např. echokardiogram, sken MUGA, technika prvního průchodu) provedené během 3 měsíců před zahájením studijní léčby ukazuje LVEF ≥ 50 %
- Žena ve fertilním věku (WCBP), definovaná jako žena ve věku < 60 let, která neprodělala hysterektomii, musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před zahájením studijní léčby
- WCBP a mužský pacient s partnerem, který byl WCBP, musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané metody prevence těhotenství po dobu trvání studijní léčby a po dobu 2 měsíců po dokončení studijní léčby
- Schopnost porozumět a ochota podepsat formulář souhlasu
Kritéria vyloučení:
- Symptomatická nebo neléčená metastáza v mozku
- Leptomeningeální metastázy
- Jakékoli zkoumané činidlo během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
- Předchozí léčba pazopanibem
- Neschopnost spolknout léky
- Známý nebo suspektní malabsorpční stav nebo obstrukce
Kontraindikace antiangiogenních látek, včetně:
- Závažná nehojící se rána, nehojící se vřed nebo zlomenina kosti
- Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; jiné chirurgické zákroky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
- Plicní krvácení/krvácení ≥ 2. stupně během 12 týdnů před zahájením studijní léčby
- Jakékoli jiné krvácení/krvácení ≥ 3. stupně během 12 týdnů před zahájením studijní léčby
- Anamnéza orgánového aloštěpu včetně transplantace rohovky
- Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
- Zdokumentovaný Gilbertův syndrom
- Klidový systolický krevní tlak (TK) < 100 mmHg
- Hypertenze definovaná jako systolický TK ≥ 140 mmHg nebo diastolický TK ≥ 90 mmHg navzdory optimální léčbě
QTc interval > 450 ms na screeningovém 12svodovém elektrokardiogramu (EKG)
Pokud výchozí hodnota QTc na screeningovém EKG splnila kritéria vyloučení:
- Zkontrolujte hladiny vápníku, draslíku a hořčíku v séru.
- Opravte jakoukoli identifikovanou hypokalcémii, hypokalemii a/nebo hypomagnezémii a opakujte EKG, abyste znovu potvrdili vyloučení pacienta kvůli prodlouženému QTc intervalu.
- U pacientů se srdeční frekvencí (HR) 60–100 tepů/min nebylo manuální čtení QTc vyžadováno.
- U pacientů s výchozí hodnotou HR < 60 bpm nebo > 100 bpm bylo vyžadováno manuální čtení QT intervalu kardiologem s použitím Fridericia korekce pro stanovení QTc (tj. QTcF).
Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně kteréhokoli z následujících:
- Nestabilní angina pectoris (např. anginózní symptomy v klidu) nebo nástup anginy pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
- Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
- Srdeční arytmie v současnosti vyžadující jinou antiarytmickou léčbu než betablokátory
- Jakákoli dokumentovaná anamnéza klinicky významných trombotických, embolických, žilních nebo arteriálních příhod, jako je cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie vyžadující terapeutickou antikoagulaci během 6 měsíců před zahájením studijní léčby (Poznámka: Pacienti s nádorem -sdružený trombus lokálně postižených cév nebyl vyloučen z účasti ve studii.)
- Aktivní infekce vyžadující léčbu nebo chronická infekce vyžadující supresivní terapii
- Chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií
- Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobily respirační potíže (např. dušnost ≥ 2. stupně)
Požadovaná průběžná léčba jinými léky, o kterých se předpokládá, že mohou mít nežádoucí interakce s některým z léků zahrnutých do studijní léčby; pokud byly takové léky použity, pacienti musí tyto přípravky vysadit alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby. Příklady:
- Silné inhibitory CYP3A4 a/nebo silné induktory CYP3A4; referenční seznam izoenzymů CYP a klasifikace silných, středních a slabých interakcí jsou k dispozici prostřednictvím Food and Drug Administration (webové stránky FDA.
- Silné inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo protein rezistence rakoviny prsu (BCRP); referenční seznam silných inhibitorů P-gp a BCRP.
- Simvastatin a další inhibitory HMG-CoA reduktázy (tj. statiny)
- Léky, které zvyšují pH žaludku, včetně inhibitorů protonové pumpy a H2-blokátorů (Poznámka: Krátkodobě působící antacida, namísto PPI a H2-blokátorů, jsou povoleny.)
- HDAC inhibitory
- Těhotenství nebo kojení
- Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího mohl zvýšit pacientovo riziko nebo omezit pacientovo dodržování požadavků studie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta minus 1 (-1)
Účastníci užívají 10 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 600 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 1
Účastníci užívají 20 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 600 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 2
Účastníci užívají 20 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 800 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 3A
Účastníci užívají 30 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 800 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 3B
Účastníci užívají 30 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 600 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 4A
Účastníci užívají 40 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 800 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta 4B
Účastníci užívají 40 mg AR-42 perorálně denně ve 3 po sobě jdoucích dnech během 1. 3 týdnů každého 4týdenního cyklu a pazopanib 600 mg perorálně denně nepřetržitě
|
Tablety AR-42 byly užívány perorálně jednou denně ve 3 dny, které nejdou po sobě, během prvních 3 týdnů každého 4týdenního cyklu.
Pokud byla léčba během cyklu přerušena, měl být cyklus prodloužen
Ostatní jména:
Tablety pazopanibu byly užívány perorálně jednou denně nepřetržitě během každého 4týdenního léčebného cyklu.
V terapii pazopanibem nebyly žádné plánované přestávky
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Doporučené dávky 2. fáze (RP2D) AR-42 a pazopanibu při podávání v kombinaci.
Časové okno: 1 měsíc
|
Stanovit doporučené dávky fáze 2 (RP2D) pro AR-42 a pazopanib, které jsou stejné nebo nižší než maximální tolerované dávky (MTD).
Období hodnocení toxicity omezující dávku (DLT) bude prvním léčebným cyklem.
Pacienti museli užít minimálně 6 dávek AR-42 a minimálně 21 dávek pazopanibu během cyklu 1, aby byli považováni za hodnotitelné pro DLT, pokud DLT nebyla pozorována při podané dávce.
Úroveň léčebné dávky pacientů, modifikace dávky, vyhodnotitelnost pro DLT a DLT budou uvedeny a shrnuty pomocí základních popisných statistik, jako je frekvence a podíl.
Maximální tolerovaná dávka (MTD)/doporučené dávky fáze 2 (RP2D) budou nalezeny na základě kritérií v protokolu.
|
1 měsíc
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky, které souvisely s léčbou, AR-42 a kombinace pazopanibu.
Časové okno: 5 měsíců
|
Bezpečnost a toxicita AR-42 a pazopanibu při podávání v kombinaci.
Nežádoucí příhody (AE) byly charakterizovány a klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 National Cancer Institute (NCI CTCAE v4.0), aby se stanovila bezpečnost a toxicita kombinace AR-42 a pazopanibu.
Všechny AE bez ohledu na stupeň byly zaznamenávány od začátku studijních postupů do 30 dnů po ukončení studijní léčby.
|
5 měsíců
|
|
Protinádorové účinky léčebného režimu AR-42 a pazopanibu u pacientů s pokročilým renálním buněčným karcinomem (RCC) nebo sarkomem měkkých tkání (STS).
Časové okno: 5 měsíců
|
Kritéria hodnocení na odpověď v kritériích solidních nádorů (RECIST v1.1) pro cílové léze a hodnocené pomocí MRI: Complete Response (CR): Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm. Částečná odezva (PR): Minimálně 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry. Progresivní onemocnění (PD): Alespoň 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm. (Poznámka: objevení se jedné nebo více nových lézí se také považuje za progresi). Stabilní onemocnění (SD): Ani dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž jako reference se berou nejmenší součtové průměry během studie. |
5 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary, pojivové a měkké tkáně
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Urologické novotvary
- Urogenitální novotvary
- Novotvary podle místa
- Onemocnění ledvin
- Urologická onemocnění
- Adenokarcinom
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Novotvary ledvin
- Neoplastické procesy
- Sarkom
- Karcinom, renální buňka
- Karcinom
- Metastáza novotvaru
Další identifikační čísla studie
- MCC-14-10774
- P30CA016059 (Grant/smlouva NIH USA)
- NCI-2016-00851 (Identifikátor registru: NCI CTRP)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .