Undersøgelse af Pan-DAC-hæmmeren AR-42 og Pazopanib i avanceret sarkom og nyrekræft

Inklusionskriterier:

• Tilbagevendende, inoperabelt eller metastatisk nyrecellecarcinom (RCC) eller blødt vævssarkom (STS) (en hvilken som helst histologisk type), for hvilken pazopanib var en passende behandling
• Målbar eller evaluerbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1200/mm3
  • Blodplader ≥ 120.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9,5 g/dL

• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret nedenfor:

  • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet eller beregnet eller faktisk kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
  • Proteinuri ≤ 2+ [100 mg/dL] (ved hjælp af en tilfældig urinprøve eller < 3,0 gm ved hjælp af en 24-timers prøve) (Bemærk: Hvis urinprøven indikerer ≥ 2+ [100 mg/dL]), en 24-timers urin prøven skal indsamles og testes; urinprotein i 24-timers prøven skal være < 3,0 g/24 timer.)

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet (Bemærk: Patienter med kendt Gilberts syndrom var ikke kvalificerede til denne undersøgelse)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN for laboratoriet
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN for laboratoriet
• Ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere cancerbehandlinger forsvandt til ≤ grad 1
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN for laboratoriet
• Vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (f.eks. ekkokardiogram, MUGA-scanning, first-pass-teknik) udført inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling indikerer en LVEF på ≥ 50 %
• En kvinde i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en kvinde, der var < 60 år og ikke havde fået foretaget en hysterektomi, skal have haft en dokumenteret negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• En WCBP og en mandlig patient med en partner, der var en WCBP, skal have indvilget i at bruge en medicinsk accepteret metode til forebyggelse af graviditet under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 2 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Evne til at have forstået og vilje til at have underskrevet samtykkeerklæringen

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastase
• Leptomeningeal metastase
• Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med pazopanib
• Manglende evne til at sluge medicin
• Kendt eller mistænkt malabsorptionstilstand eller obstruktion

• Kontraindikation til antiangiogene midler, herunder:

  • Alvorligt ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud
  • Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; andre kirurgiske indgreb inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Lungeblødning/blødningshændelse ≥ grad 2 inden for 12 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Enhver anden blødning/blødningshændelse ≥ grad 3 inden for 12 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med organallograft inklusive hornhindetransplantation
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Dokumenteret Gilberts syndrom
• Hvilesystolisk blodtryk (BP) < 100 mmHg
• Hypertension defineret som systolisk BP ≥ 140 mmHg eller diastolisk BP ≥ 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling

• QTc-interval > 450 ms på screening 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)

  • Hvis baseline QTc på screening EKG opfyldte eksklusionskriterier:

    • Tjek calcium, kalium og magnesium serumniveauer.
    • Korriger eventuel identificeret hypocalcæmi, hypokaliæmi og/eller hypomagnesiæmi og gentag EKG for at bekræfte udelukkelse af patienten på grund af forlænget QTc-interval.
  • For patienter med hjertefrekvens (HR) 60-100 bpm var manuel aflæsning af QTc ikke nødvendig.
  • For patienter med en baseline HR < 60 bpm eller > 100 bpm var manuel aflæsning af QT-intervallet af en kardiolog påkrævet med Fridericia-korrektion anvendt til at bestemme QTc (dvs. QTcF).

• Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Ustabil angina (f.eks. anginasymptomer i hvile) eller begyndende angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Hjertearytmier, der i øjeblikket kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere
• Enhver dokumenteret anamnese med klinisk signifikante trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose eller lungeemboli, der nødvendiggør terapeutisk antikoagulering inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (Bemærk: Patienter med en tumor -associeret trombe fra lokalt involverede kar blev ikke udelukket fra at deltage i undersøgelsen.)
• Aktiv infektion, der kræver behandling eller kronisk infektion, der kræver suppressiv terapi
• Kronisk eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi
• Pleural effusion eller ascites, der forårsagede respiratorisk kompromittering (f.eks. ≥ grad 2 dyspnø)

• Krævet løbende behandling med andre lægemidler, der menes at have uønskede interaktioner med en af ​​de medikamenter, der er inkluderet i undersøgelsesbehandlingen; hvis sådanne lægemidler er blevet brugt, skal patienterne have seponeret disse midler mindst 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Eksempler omfatter:

  • Stærke CYP3A4-hæmmere og/eller stærke CYP3A4-inducere; referencelisten over CYP-isozymer og klassificering af stærke, moderate og svage interaktioner er tilgængelige via Food and Drug Administration (FDA-webstedet).
  • Stærke inhibitorer af P-glycoprotein (P-gp) og/eller brystkræftresistensprotein (BCRP); referencelisten over stærke hæmmere af P-gp og BCRP.
  • Simvastatin og andre HMG-CoA-reduktasehæmmere (dvs. statiner)
  • Lægemidler, der hæver gastrisk pH, inklusive protonpumpehæmmere og H2-blokkere (Bemærk: Korttidsvirkende antacida, i stedet for PPI'er og H2-blokkere, er tilladt.)
  • HDAC-hæmmere
• Graviditet eller amning
• Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan have øget patientens risiko eller begrænse patientens overholdelse af undersøgelseskravet