Studio dell'inibitore Pan-DAC AR-42 e Pazopanib nel sarcoma avanzato e nel cancro del rene

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali (RCC) ricorrente, non resecabile o metastatico o sarcoma dei tessuti molli (STS) (qualsiasi tipo istologico) per i quali pazopanib era una terapia appropriata
• Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1)
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3
  • Piastrine ≥ 120.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9,5 g/dL

• Adeguata funzionalità renale come definita di seguito:

  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio o clearance della creatinina calcolata o effettiva ≥ 60 ml/min
  • Proteinuria ≤ 2+ [100 mg/dL] (utilizzando un campione di urina casuale o < 3,0 gm utilizzando un campione delle 24 ore) (Nota: se il campione di urina indica ≥ 2+ [100 mg/dL]), un campione di urina delle 24 ore il campione deve essere raccolto e testato; le proteine ​​urinarie nel campione delle 24 ore devono essere < 3,0 gm/24 ore.)

• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio (Nota: i pazienti con sindrome di Gilbert nota non erano idonei per questo studio)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN per il laboratorio
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN per il laboratorio
• Le tossicità non ematologiche da precedenti terapie antitumorali si sono risolte a ≤ grado 1
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio
• La valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (p. es., ecocardiogramma, MUGA scan, tecnica di primo passaggio) eseguita entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio indica una LVEF ≥ 50%
• Una donna in età fertile (WCBP), definita come una donna che aveva < 60 anni di età e non aveva subito un intervento di isterectomia, deve aver avuto un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Un WCBP e un paziente maschio con un partner che era un WCBP devono aver accettato di utilizzare un metodo accettato dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza per la durata del trattamento in studio e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Capacità di aver compreso e disponibilità a firmare il modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate
• Metastasi leptomeningee
• Qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Precedente terapia con pazopanib
• Incapacità di deglutire farmaci
• Condizione di malassorbimento o ostruzione nota o sospetta

• Controindicazione agli agenti antiangiogenici, tra cui:

  • Ferita grave che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea
  • Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; altre procedure chirurgiche nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Emorragia polmonare/evento di sanguinamento ≥ grado 2 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di grado ≥ 3 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di allotrapianto d'organo incluso trapianto di cornea
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Sindrome di Gilbert documentata
• Pressione arteriosa sistolica a riposo (PA) < 100 mmHg
• Ipertensione definita come PA sistolica ≥ 140 mmHg o PA diastolica ≥ 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale

• Intervallo QTc > 450 ms allo screening dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)

  • Se il QTc di base all'ECG di screening soddisfaceva i criteri di esclusione:

    • Controlla i livelli sierici di calcio, potassio e magnesio.
    • Correggere qualsiasi ipocalcemia, ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificate e ripetere l'ECG per riconfermare l'esclusione del paziente a causa del prolungamento dell'intervallo QTc.
  • Per i pazienti con frequenza cardiaca (FC) 60-100 bpm, non era richiesta la lettura manuale del QTc.
  • Per i pazienti con una frequenza cardiaca basale < 60 bpm o > 100 bpm, era richiesta la lettura manuale dell'intervallo QT da parte di un cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata per determinare il QTc (ossia, QTcF).

• Malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Angina instabile (p. es., sintomi anginosi a riposo) o insorgenza di angina entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Aritmie cardiache che attualmente richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta bloccanti
• Qualsiasi storia documentata di eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi clinicamente significativi, come accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare che richieda l'anticoagulazione terapeutica entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (Nota: pazienti con tumore -trombi associati di vasi localmente coinvolti non sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.)
• Infezione attiva che richiede trattamento o infezione cronica che richiede terapia soppressiva
• Infezione cronica o attiva da epatite B o C che richiede trattamento con terapia antivirale
• Versamento pleurico o ascite che ha causato compromissione respiratoria (p. es., dispnea di grado ≥ 2)

• Trattamento in corso richiesto con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente avere interazioni avverse con uno dei farmaci inclusi nel trattamento in studio; se tali farmaci sono stati utilizzati, i pazienti devono aver interrotto questi agenti almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento in studio. Esempi inclusi:

  • Forti inibitori del CYP3A4 e/o forti induttori del CYP3A4; l'elenco di riferimento degli isoenzimi CYP e la classificazione delle interazioni forti, moderate e deboli sono disponibili tramite la Food and Drug Administration (sito web della FDA.
  • Forti inibitori della glicoproteina P (P-gp) e/o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP); l'elenco di riferimento di forti inibitori di P-gp e BCRP.
  • Simvastatina e altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (cioè statine)
  • Farmaci che aumentano il pH gastrico inclusi inibitori della pompa protonica e H2-bloccanti (Nota: sono consentiti antiacidi a breve durata d'azione, al posto di PPI e H2-bloccanti).
  • Inibitori dell'HDAC
• Gravidanza o allattamento
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aver aumentato il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio