Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение ингибитора Pan-DAC AR-42 и пазопаниба при распространенной саркоме и раке почки

3 октября 2019 г. обновлено: Virginia Commonwealth University

Фаза 1 исследования ингибитора Pan-DAC AR-42 и пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей и почечно-клеточной карциноме

Это исследование фазы 1 было разработано для определения рекомендуемых доз фазы 2 (RP2D) AR-42 и пазопаниба при их применении в комбинации для последующих клинических испытаний, и, возможно, потенциально определило фармакодинамические и прогностические биомаркеры-кандидаты.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование было одногрупповым открытым исследованием фазы 1 с повышением дозы для определения RP2D AR-42 и пазопаниба при комбинированном применении у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) или саркомой мягких тканей (СМТ). Подходящие пациенты имели рецидивирующий, нерезектабельный или метастатический ПКР или СТС, для которых пазопаниб был подходящей терапией.

AR-42 принимали перорально один раз в день 3 дня подряд каждую неделю в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Пазопаниб принимали внутрь один раз в сутки непрерывно в течение каждого цикла.

До тех пор, пока не будут определены максимально переносимые дозы (МПД), следует придерживаться модифицированной схемы повышения дозы 3+3. Первоначальная группа пациентов получала AR-42 в дозе 20 мг один раз в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб в дозе 600 мг один раз в день непрерывно. Дополнительные пациенты будут включены до тех пор, пока в MTD не будет пролечено в общей сложности 12 пациентов.

В протоколе указан план повышения дозы, который изначально влияет только на дозу пазопаниба. Начальную дозу пазопаниба (600 мг) планировалось повысить раньше, чтобы одобренная FDA полная доза пазопаниба (800 мг) была достигнута до увеличения дозы AR-42. На последующих этапах увеличения дозы дозу AR-42 планировалось увеличивать с шагом 10 мг от начальной дозы 20 мг до максимальной дозы 40 мг.

Если количество ограничивающих дозу токсических эффектов (DLT) показывало, что MTD была превышена при дозе пазопаниба 800 мг, дозу пазопаниба планировалось уменьшить до 600 мг, а дозу AR-42 увеличить с шагом 10 мг независимо от взаимосвязь DLT с одним или обоими исследуемыми препаратами.

Токсичность оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака версии 4.0 (NCI CTCAE v4.0). Период оценки DLT был первым циклом лечения. Для оценки DLT пациенту требовалось минимум 6 доз AR-42 и 21 доза пазопаниба (если DLT не наблюдалось при введенной дозе). DLT определяли как любую токсичность ≥ 3 степени, возникающую в течение периода оценки DLT и связанную с одним или обоими исследуемыми препаратами, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Первый случай СИЗ 3 степени при любом уровне дозы (последующие случаи СИЗ 3 степени будут считаться DLT)
  • Тошнота и рвота 3 степени при отсутствии адекватной профилактики и/или после медикаментозного лечения в течение 48 часов.
  • Диарея 3 степени при отсутствии адекватной профилактики и/или в ответ на медикаментозное лечение в течение 48 часов
  • Усталость 3-й степени, поддающаяся медикаментозному лечению • Бессимптомная гипертензия 3-й степени продолжительностью ≤ 7 дней
  • Нарушения электролитного баланса 3 степени, которые корректируются в течение 48 часов и после коррекции могут сохраняться
  • Бессимптомное повышение липазы 3 степени продолжительностью ≤ 7 дней
  • Снижение количества тромбоцитов 3-й степени, если не произошло клинически значимого кровотечения.
  • 3 и 4 степени снижение количества лейкоцитов
  • Снижение количества нейтрофилов 3 степени
  • Снижение количества нейтрофилов 4 степени продолжительностью ≤ 7 дней
  • 3 и 4 степени снижение количества лимфоцитов

Увеличение дозы планировалось продолжать до достижения максимально переносимой дозы (МПД), определяемой как уровень дозы на один ниже дозы, при которой дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) наблюдается более чем у 1 участника (например, по крайней мере у 2 участников в группа не менее 3 человек). В когорте из 12 пациентов на МПД допускалось не более 3 ДЛТ для подтверждения МПД. RP2D был определен как равный или меньший, чем MTD, с допущением рассмотрения RP2D ниже MTD с учетом общей переносимости режима, включая частоту нежелательных явлений, которые не были DLT, и частоту модификаций дозы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

6

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Рецидивирующая, неоперабельная или метастатическая почечно-клеточная карцинома (ПКР) или саркома мягких тканей (СМТ) (любой гистологический тип), для которых пазопаниб был подходящей терапией
  • Заболевание, поддающееся измерению или оценке по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1)
  • Возраст ≥ 18 лет
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

  • Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1200/мм3
    • Тромбоциты ≥ 120 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 9,5 г/дл

  • Адекватная функция почек, как определено ниже:

    • Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для лаборатории или расчетный или фактический клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
    • Протеинурия ≤ 2+ [100 мг/дл] ​​(при использовании случайной пробы мочи или < 3,0 г при использовании 24-часовой пробы) (Примечание: если в пробе мочи указано ≥ 2+ [100 мг/дл]), 24-часовая моча образец должен быть собран и протестирован; белок мочи в 24-часовом образце должен быть < 3,0 г/24 часа.)

  • Адекватная функция печени, как определено ниже:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН для лабораторных исследований (Примечание: пациенты с известным синдромом Жильбера не подходили для участия в этом исследовании)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН для лаборатории
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН для лаборатории
  • Негематологическая токсичность от предыдущих методов лечения рака разрешилась до ≤ 1 степени
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН для лаборатории
  • Оценка фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (например, эхокардиограмма, сканирование MUGA, метод первого прохода), выполненная в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, указывает на ФВЛЖ ≥ 50%
  • Женщина детородного возраста (WCBP), определяемая как женщина в возрасте < 60 лет, не перенесшая гистерэктомию, должна иметь задокументированный отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
  • WCBP и пациент мужского пола с партнером, который был WCBP, должны были договориться об использовании приемлемого с медицинской точки зрения метода предотвращения беременности в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 2 месяцев после завершения исследуемого лечения.
  • Способность понять и готовность подписать форму согласия

Критерий исключения:

  • Симптоматические или нелеченые метастазы в головной мозг
  • Лептоменингиальные метастазы
  • Любой исследуемый агент в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
  • Предыдущая терапия пазопанибом
  • Неспособность проглотить лекарство
  • Известное или предполагаемое состояние мальабсорбции или обструкция

  • Противопоказания к антиангиогенным средствам, в том числе:

    • Серьезная незаживающая рана, незаживающая язва или перелом кости
    • Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; другие хирургические процедуры в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
    • Легочное кровотечение/кровотечение ≥ 2 степени в течение 12 недель до начала исследуемого лечения
    • Любое другое кровотечение/кровотечение степени ≥ 3 в течение 12 недель до начала исследуемого лечения.
  • История аллотрансплантации органов, включая трансплантацию роговицы
  • Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
  • Документально подтвержденный синдром Жильбера
  • Систолическое артериальное давление (АД) в покое < 100 мм рт.ст.
  • Артериальная гипертензия определяется как систолическое АД ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

  • Интервал QTc > 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях

    • Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ соответствовал критериям исключения:

      • Проверьте уровни кальция, калия и магния в сыворотке крови.
      • Исправьте любую выявленную гипокальциемию, гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ, чтобы подтвердить исключение пациента из-за удлинения интервала QTc.
    • Для пациентов с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 60-100 ударов в минуту ручное считывание QTc не требовалось.
    • Для пациентов с исходной ЧСС < 60 уд/мин или > 100 уд/мин кардиологом требовалось ручное считывание интервала QT с применением поправки Фридериции для определения QTc (т.е. QTcF).

  • Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    • Нестабильная стенокардия (например, симптомы стенокардии в покое) или начало стенокардии в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения
    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
    • Сердечные аритмии, в настоящее время требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов
  • Любая задокументированная история клинически значимых тромботических, эмболических, венозных или артериальных событий, таких как нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, требующая терапевтической антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (Примечание: пациенты с опухолью -ассоциированный тромб локально вовлеченных сосудов не исключался из участия в исследовании.)
  • Активная инфекция, требующая лечения, или хроническая инфекция, требующая супрессивной терапии
  • Хронический или активный гепатит В или С, требующий лечения противовирусной терапией
  • Плевральный выпот или асцит, вызвавшие нарушение дыхания (например, одышка ≥ 2 степени)

  • Требуемое постоянное лечение другими препаратами, которые, как считается, потенциально могут иметь неблагоприятные взаимодействия с любым из препаратов, включенных в исследуемое лечение; если такие препараты использовались, пациенты должны были прекратить прием этих препаратов по крайней мере за 1 неделю до начала исследуемого лечения. Примеры включают:

    • Сильные ингибиторы CYP3A4 и/или сильные индукторы CYP3A4; справочный список изоферментов CYP и классификация сильных, умеренных и слабых взаимодействий доступны через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (веб-сайт FDA.
    • Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp) и/или белка резистентности рака молочной железы (BCRP); справочный список сильных ингибиторов P-gp и BCRP.
    • Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, статины)
    • Препараты, повышающие pH желудка, включая ингибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы (Примечание: разрешены антациды короткого действия вместо ИПП и Н2-блокаторов).
    • Ингибиторы ГДАЦ
  • Беременность или кормление грудью
  • Медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, могло увеличить риск для пациента или ограничить приверженность пациента требованиям исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта минус 1 (-1)
Участники принимают 10 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 600 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 1
Участники принимают 20 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 600 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 2
Участники принимают 20 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 800 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 3А
Участники принимают 30 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 800 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 3Б
Участники принимают 30 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 600 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 4А
Участники принимают 40 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 800 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент
Экспериментальный: Когорта 4Б
Участники принимают 40 мг AR-42 перорально в день 3 дня подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла и пазопаниб 600 мг перорально ежедневно непрерывно.
Лекарство: АР-42
Таблетки AR-42 принимали перорально один раз в день в течение 3 дней подряд в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла. Если лечение было прервано во время цикла, его следует продлить.
Другие имена:
  • ОСУ-HDAC42
  • HDAC-42
Лекарство: Пазопаниб
Таблетки пазопаниба принимали перорально один раз в день непрерывно в течение каждого 4-недельного цикла лечения. Плановых перерывов в терапии пазопанибом не было.
Другие имена:
  • Вотриент

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Рекомендуемые дозы фазы 2 (RP2D) AR-42 и пазопаниба при применении в комбинации.
Временное ограничение: 1 месяц
Определить рекомендуемые дозы фазы 2 (RP2D) для AR-42 и пазопаниба, которые равны или меньше максимально переносимых доз (MTD). Период оценки дозолимитирующей токсичности (DLT) будет первым циклом лечения. Пациенты должны принять не менее 6 доз AR-42 и не менее 21 дозы пазопаниба в течение цикла 1, чтобы считаться подходящими для оценки DLT, если DLT не наблюдался при введенной дозе. Уровень дозы лечения пациентов, модификация дозы, возможность оценки DLT и DLT будут перечислены и обобщены с помощью основных описательных статистических данных, таких как частота и пропорция. Максимально переносимая доза (MTD)/рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) будет найдена на основе критериев, указанных в протоколе.
1 месяц

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, комбинацией AR-42 и пазопаниба.
Временное ограничение: 5 месяцев
Безопасность и токсичность AR-42 и пазопаниба при комбинированном применении. Нежелательные явления (НЯ) были охарактеризованы и классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака версии 4.0 (NCI CTCAE v4.0) для определения безопасности и токсичности комбинации AR-42 и пазопаниба. Все нежелательные явления, независимо от степени тяжести, регистрировались с начала процедур исследования до 30 дней после окончания лечения.
5 месяцев
Противоопухолевые эффекты схемы лечения AR-42 и пазопаниба у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) или саркомой мягких тканей (СМТ).
Временное ограничение: 5 месяцев

Согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1) для целевых поражений и оценке с помощью МРТ:

Полный ответ (CR): Исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

Частичный ответ (PR): уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30 %, принимая в качестве эталона исходные суммарные диаметры.

Прогрессирующее заболевание (ПЗ): Увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием).

Стабильное заболевание (SD): ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать как PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать как PD, принимая в качестве эталона наименьшие суммарные диаметры во время исследования.
5 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Virginia Commonwealth University

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Andrew S Poklepovic, MD, Massey Cancer Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

8 июля 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 ноября 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

14 марта 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 июня 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

6 июня 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

10 июня 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 октября 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 октября 2019 г.

Последняя проверка

1 октября 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MCC-14-10774
  • P30CA016059 (Грант/контракт NIH США)
  • NCI-2016-00851 (Идентификатор реестра: NCI CTRP)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться