侵攻性 T 細胞腫瘍に対する HLA 関連 HSCT における ATG ベースのコンディショニングレジメン

末梢性 T 細胞リンパ腫および T リンパ芽球様細胞リンパ腫/白血病を含む侵攻性 T 細胞リンパ腫 (ATCL) は、成人の非ホジキンリンパ腫 (NHL) の 10% から 15% を占めます (1)。 ATCL は、B 細胞リンパ腫よりも予後が悪い。 骨髄破壊的同種幹細胞移植 (allo-SCT) がこれらの患者を治す唯一の方法かもしれませんが、移植後の原疾患の再発は依然として重要な予後因子です (2)。コンディショニング レジメンの最適化は、常に血液学分野で注目されている研究テーマです。 ポリクローナル抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、r-ATG）は現在、同種幹細胞移植における移植片対宿主病（GVHD）の予防に使用されており、固形臓器移植後の急性拒絶反応の予防と治療にも広く使用されています免疫調節作用が強いからです。 ATG は、補体依存性細胞傷害応答、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、貪食細胞のオプソニン貪食作用、誘導アポトーシスなどの in vivo T 細胞枯渇による移植片対宿主病の予防のために同種異系 SCT で使用されます(3)。 しかし、一部の学者は、ATG が免疫再構成と血液学的再構成を遅らせ、移植後のウイルスと真菌感染の発生率の増加につながったと報告しています。 しかし、それはしばしば治癒可能であり、患者の全生存期間と生活の質に影響を与えません (4)。 その強力な免疫抑制と調節のために、上記の事実にも基づいて、GVHD予防としてのATGは、一般に非血縁ドナー、またはヒト白血球抗原（HLA）が一致しない血縁ドナー移植に限定されます。 しかし、まだ研究しなければならない問題がたくさんあります。 ATG は同種 SCT における急性 GVHD（aGVHD）の予防に有効性を示していますが、慢性 GVHD（cGVHD）および長期転帰におけるその有効性は依然として議論の余地があります。 Dukらによるシステマティックレビューとメタアナリシス（5）は、ATGの予防的使用が長期的に生存障害なしにcGVHDを減らすのに好ましい効果を発揮したことを報告しましたが、再発率が高いことは大きな脅威です. ATG はリンパ系の腫瘍細胞に対しても殺傷効果がありますか? 最近の試験管研究で、この点が確認されました。 Grüllich(6) らと研究者の研究(7) はどちらも、ATG が増殖を阻害し、Jurkat、Daudi、DG-75、骨髄芽球細胞株 K562 などのヒトリンパ芽球細胞株で高レベルのアポトーシスを誘導できることを発見しました。 HL-60、KG1、および U937。 ATG はまた、原発性白血病細胞の大部分、特にリンパ系由来の細胞に対してアポトーシス促進活性を持っています。 さらに、ATG は正常な造血細胞のアポトーシスを引き起こしません。 低用量の ATG は、正常な造血コロニーの成長を刺激することもできます。 したがって、ATG は抗リンパ球腫瘍生物療法 (リツキシマブなど) として使用され、コンディショニング レジメンにおける化学放射線療法の役割を高めることができます。 また、ATG は残存腫瘍病変を除去できるため、移植後の腫瘍再発率が低下します。 当院でのレトロスペクティブ研究の結果は、すでに血液がん専門誌に掲載されていました。 条件付けレジメンの一部としてATGを使用し、非常に攻撃的なT細胞リンパ腫患者における長期の抗白血病効果、安全性および合併症を評価しました。 23人の患者がこの研究に登録されました。 移植の時点で、6人の患者が最初またはその後の完全奏効に達し、3人の患者が部分寛解し、14人の患者が再発または一次難治性疾患でした。 コンディショニングレジメンは、ATG、全身照射、トポシドおよびシクロホスファミドで構成されていました。 移植後の完全寛解率は 95.7% でした。 追跡期間の中央値 25 か月で、16 人 (69.6%) 患者は生存しており、難治性および進行性疾患の 9 人の患者を含め、病気から解放されています。 7 人の患者が移植後に死亡し、5 人は再発により、2 人は治療関連の合併症により死亡した。 グレード II ～ IV の急性移植片対宿主病 (GvHD) の発生率は 39.1% でした。 慢性 GvHD の最大累積発生率は 30% でした。 23 人の患者のうち 8 人で観察された最も頻繁で重篤なコンディショニング関連の毒性は、血球減少症中のグレード III/IV の感染症でした。 したがって、ATG ベースのコンディショニングは、非常に攻撃的な T 細胞腫瘍の患者にとって実行可能で効果的な代替手段です (8)。 この説得力のある結果を考慮して、我々は多施設、オープン、無作為対照臨床研究を計画しました。

前述のように、ATG 使用後の高い再発率は大きな脅威となる可能性があります（5）。中国では、血縁関係のないドナーの GVHD 予防として、2.5mg/kg/日、2～3 日間のサイモグロブリンの従来の投与量が一般的に使用されています。 、またはHLA不一致の関連ドナー移植ですが、HLA一致関連ドナー移植ではありません（9）。 攻撃的な T 細胞リンパ腫患者 (完全寛解、部分寛解) におけるこのコンディショニング レジメンの抗腫瘍効果を観察するために、多施設、オープン、無作為化比較臨床試験を設計しました。 ドナーはすべてHLA適合の関連ドナーです。 治療グループでは、コンディショニングレジメンにサイモグロブリンの用量を 4 日間 10mg/kg 追加しました。 このATGベースのコンディショニングレジメンは、抗腫瘍効果を発揮し、移植後の原発性疾患の再発を減らし、無病生存率（DFS）と全生存率（OS）を改善し、GVHDの発生率と重症度を低下させると期待していますが、感染の発生率を観察する必要があります。

参考：1. Rudiger T、Weisenburger DD、Anderson JR 他 末梢性 T 細胞性リンパ腫 (未分化大細胞型リンパ腫を除く): 非ホジキンリンパ腫分類プロジェクトの結果。 アン・オンコル 2002; 13:140-149。

2. Armitage J、Vose J、Weisenburger D. 国際末梢 T 細胞およびナチュラル キラー/T 細胞リンパ腫研究: 病理所見と臨床転帰。 J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. 抗胸腺細胞グロブリンの作用機序: T 細胞の枯渇とその後。 白血病。 2007 年 7 月;21(7):1387-94。 Epub 2007 年 4 月 5 日 4. Baumann H、JudithD、Zey C ら。 血縁関係のないドナー HSCT の条件付けの一環としての抗胸腺細胞グロブリン Fresenius または San gstat (Genzyme): 移植後の免疫再構成における新たな違い。 骨髄移植、2004年。 33: S51.

5. Du K、Hu Y、Wu K、Huang H 他。 骨髄破壊的同種造血細胞移植を受ける血液悪性腫瘍患者における抗胸腺細胞グロブリンの長期転帰：系統的レビューとメタ分析.Clin Transplant。 2013 年 3 月;27(2):E91-E100。

6. Grullich G、Ziegler C、Finke J 他。 ウサギ抗 T リンパ球グロブリンは、末梢血単核細胞コンパートメントおよび白血病細胞のアポトーシスを誘導しますが、造血幹細胞はアポトーシス耐性です。 Biol Blood Marrow Transplant、2009、15:173-182。

7. Huixia Liu、Chun Wang、Youwen Qin、他。 Polyclonal Rabbit Antithymocyte Globulin はアポトーシスを誘導し、ヒト白血病細胞に細胞毒性を及ぼす.Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai,et al.抗胸腺細胞グロブリンは結果を改善する可能性がある悪性度の高い T 細胞腫瘍患者における同種造血幹細胞移植の研究。Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED、Kim HT、Ho VT、他 末梢性T細胞非ホジキンリンパ腫および進行性菌状息肉症/セザリー症候群に対する同種異系幹細胞移植に関する大規模な単一施設の経験。 腫瘍年報 2011( 22): 1608-1613