Régimen de acondicionamiento basado en ATG en HSCT relacionado con HLA para tumores de células T agresivos

Los linfomas de células T agresivos (ATCL), incluido el linfoma de células T periférico y el linfoma/leucemia de células T linfoblastoides, representan del 10 % al 15 % de los linfomas no Hodgkin (LNH) en adultos (1). Los ATCL muestran un peor pronóstico que los linfomas de células B. El alotrasplante mieloablativo de células madre (alo-SCT) puede ser la única forma de curar a estos pacientes, pero la recurrencia de la enfermedad primaria después del trasplante sigue siendo un factor pronóstico importante (2). La optimización del régimen de acondicionamiento es siempre un tema candente de investigación en los campos de la hematología. La globulina antitimocito policlonal (globulina antitimocito de conejo, r-ATG) se usa actualmente para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el trasplante alogénico de células madre, y también se usa ampliamente para la prevención y el tratamiento del rechazo agudo después del trasplante de órganos sólidos. debido a sus fuertes efectos inmunomoduladores. La ATG se usa en SCT alogénico para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped por agotamiento de células T in vivo, incluida la respuesta citotóxica dependiente del complemento, la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, el papel opsonofagocítico de las células fagocíticas y la apoptosis inducida(3). Pero algunos académicos informaron que el ATG retrasó la reconstitución inmune y la reconstitución hematológica y condujo al aumento de la incidencia de infecciones virales y fúngicas después del trasplante. Pero a menudo es curable y no afecta la supervivencia general ni la calidad de vida de los pacientes (4). Debido a su fuerte supresión y regulación inmunitaria, también sobre la base de los hechos anteriores, ATG como profilaxis de GVHD generalmente se limita al donante no emparentado o al trasplante de donante emparentado con antígeno leucocitario humano (HLA) no compatible. Pero aún quedan muchas cuestiones por estudiar. ATG ha demostrado eficacia en la prevención de la EICH aguda (aGVHD) en alo-SCT, pero su eficacia en la EICH crónica (EICHc) y los resultados a largo plazo siguen siendo controvertidos. Una revisión sistemática y un metanálisis de Du k et al（5） informaron que el uso profiláctico de ATG ejerció un efecto favorable en la reducción de la cGVHD sin afectar la supervivencia a largo plazo, aunque una tasa de recaída más alta es una amenaza importante. ¿El ATG también tiene el efecto de matar a las células tumorales del sistema linfático? Los estudios in vitro han confirmado este punto recientemente. Grüllich(6) et al y el estudio de los investigadores(7) encontraron que ATG puede inhibir la proliferación e inducir un alto nivel de apoptosis en líneas celulares linfoblásticas humanas, como Jurkat, Daudi, DG-75 y líneas celulares mieloblásticas K562, HL-60, KG1 y U937. ATG también tiene actividad pro-apoptótica contra la mayoría de las células leucémicas primarias, particularmente aquellas células de origen linfático. Además, ATG no dará como resultado la apoptosis de las células hematopoyéticas normales. La ATG en dosis bajas también puede estimular el crecimiento normal de colonias hematopoyéticas. Por lo tanto, ATG se puede utilizar como bioterapéutico contra tumores linfocitos (como rituximab) para aumentar el papel de la quimiorradioterapia en el régimen de acondicionamiento. Y ATG puede eliminar las lesiones tumorales residuales, lo que redujo la tasa de recurrencia del tumor después del trasplante. El resultado de nuestro estudio retrospectivo en nuestro hospital ya había sido publicado en la revista Blood Cancer. Usamos el ATG como parte del régimen de acondicionamiento y para evaluar el efecto antileucemia a largo plazo, la seguridad y las complicaciones en los pacientes con linfomas de células T altamente agresivos. Veintitrés pacientes se inscribieron en este estudio. En el momento del trasplante, seis pacientes alcanzaron una respuesta completa inicial o subsiguiente, tres pacientes tuvieron una remisión parcial y 14 pacientes tenían enfermedad refractaria primaria o en recaída. El régimen de acondicionamiento consistió en ATG, irradiación corporal total, topósido y ciclofosfamida. La tasa de remisión completa después del trasplante fue del 95,7%. En una mediana de tiempo de seguimiento de 25 meses, 16 (69,6%) los pacientes están vivos y libres de enfermedades, incluidos nueve pacientes con enfermedad refractaria y progresiva. Siete pacientes fallecieron después del trasplante, cinco por recaída y dos por complicaciones relacionadas con el tratamiento. La incidencia de enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) grados II-IV fue del 39,1 %. La incidencia acumulada máxima de EICH crónica fue del 30 %. Las toxicidades relacionadas con el acondicionamiento más frecuentes y graves observadas en 8 de 23 pacientes fueron infecciones de grado III/IV durante la citopenia. Por lo tanto, el acondicionamiento basado en ATG es una alternativa factible y efectiva para pacientes con tumores de células T altamente agresivos（8）. En vista de este resultado convincente, diseñamos un estudio clínico controlado, aleatorizado, abierto y multicéntrico.

Como se señaló anteriormente, una tasa de recaída más alta puede ser una amenaza importante después del uso de ATG (5). En China, la dosis convencional de 2,5 mg/kg/día, 2-3 días de timoglobulina se usa comúnmente como profilaxis de GVHD en el donante no emparentado. , o trasplante de donante emparentado con HLA no compatible, pero no en el trasplante de donante emparentado con HLA compatible (9). Para observar el efecto antitumoral de este régimen de acondicionamiento en los pacientes con linfomas de células T agresivos (remisión completa, remisión parcial), diseñamos un estudio clínico controlado, aleatorizado, abierto y multicéntrico. Los donantes son todos donantes emparentados compatibles con HLA. En el grupo de terapia, agregamos la dosis de Timoglobulina en el régimen de acondicionamiento durante cuatro días de 10 mg/kg. Esperamos que este régimen de acondicionamiento basado en ATG tenga un efecto antitumoral, reduzca la recurrencia de la enfermedad primaria después del trasplante, mejore la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la tasa de supervivencia general (OS), así como reduzca la incidencia y la gravedad de la EICH, pero es necesario observar la incidencia de la infección.

Referencia 1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Linfoma periférico de células T (excluido el linfoma anaplásico de células grandes): resultados del Proyecto de clasificación de linfomas no Hodgkin. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Estudio internacional de linfoma de células T periféricas y asesinas naturales/células T: hallazgos patológicos y resultados clínicos. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Mecanismos de acción de la globulina antitimocito: agotamiento de células T y más allá. Leucemia. 2007 julio; 21 (7): 1387-94. Epub 2007 5 de abril 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Globulina antitimocito Fresenius o San gstat (Genzyme) como parte del acondicionamiento para el HSCT de donante no emparentado: diferencias emergentes en la reconstitución inmunitaria posterior al trasplante. Trasplante de Médula Ósea, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Resultados a largo plazo de la globulina antitimocito en pacientes con neoplasias malignas hematológicas que se someten a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas mieloablativas: una revisión sistemática y un metanálisis. Clin Transplant. 2013 marzo;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. La globulina anti-linfocitos T de conejo induce la apoptosis en los compartimentos de células mononucleares de sangre periférica y en las células de leucemia, mientras que las células madre hematopoyéticas son resistentes a la apoptosis. Transplante de Médula Sanguínea Biol, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. La globulina antitimocítica de conejo policlonal induce la apoptosis y tiene efectos citotóxicos en las células leucémicas humanas. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al. La globulina antitimocítica podría mejorar el resultado de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes con tumores de células T altamente agresivos.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. Una gran experiencia de un solo centro con trasplante alogénico de células madre para el linfoma no Hodgkin de células T periféricas y la micosis fungoide avanzada/síndrome de Sézary. Anales de oncología 2011 (22): 1608-1613