Režim kondicionování založený na ATG v HSCT souvisejícím s HLA pro agresivní nádory T-buněk

Agresivní T-buněčné lymfomy (ATCL), včetně periferního T-buněčného lymfomu a T-lymfoblastoidního lymfomu/leukémie, představují 10 až 15 % non-Hodgkinských lymfomů (NHL) u dospělých(1). ATCL vykazují horší prognózu než B-buněčné lymfomy. Myeloablativní alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) může být jedinou cestou k vyléčení těchto pacientů, ale recidiva primárního onemocnění po transplantaci je stále důležitým prognostickým faktorem (2). Optimalizace kondicionačního režimu je vždy aktuálním tématem výzkumu v oblastech hematologie. Polyklonální antithymocytární globulin (králičí anti-thymocytární globulin, r-ATG) se v současné době používá k prevenci onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) při alogenní transplantaci kmenových buněk a také se široce používá k prevenci a léčbě akutní rejekce po transplantaci pevných orgánů kvůli jeho silným imunomodulačním účinkům. ATG se používá v alogenní SCT pro profylaxi reakce štěpu proti hostiteli in vivo deplecí T buněk, včetně cytotoxické odpovědi závislé na komplementu, cytotoxicity zprostředkované buňkami závislé na protilátkách, opsonofagocytární role fagocytujících buněk a indukované apoptózy(3). Někteří vědci však uváděli, že ATG zpozdil imunitní rekonstituci a hematologickou rekonstituci a vedl ke zvýšení výskytu virových a plísňových infekcí po transplantaci. Často je však léčitelná a neovlivňuje celkové přežití a kvalitu života pacientů (4). Kvůli své silné imunitní supresi a regulaci, také na základě výše uvedených skutečností, je ATG jako profylaxe GVHD obecně omezena na nepříbuzného dárce nebo transplantaci příbuzného dárce s neshodným lidským leukocytárním antigenem (HLA). Existuje však ještě mnoho otázek, které je třeba prostudovat. ATG prokázal účinnost v prevenci akutní GVHD (aGVHD) u allo-SCT, ale jeho účinnost u chronické GVHD (cGVHD) a dlouhodobé výsledky zůstávají kontroverzní. Systematický přehled a metaanalýza od Duk et al (5) uvádí, že profylaktické použití ATG mělo příznivý účinek na snížení cGVHD bez zhoršení přežití v dlouhodobém horizontu, ačkoli vyšší míra relapsů je hlavní hrozbou. Má ATG také zabíjející účinek na nádorové buňky lymfatického systému? Studie in vitro tento bod nedávno potvrdily. Grüllich(6) et al a studie výzkumníků(7) zjistili, že ATG může inhibovat proliferaci a indukovat vysokou úroveň apoptózy v lidských lymfoblastických buněčných liniích, jako jsou Jurkat, Daudi, DG-75 a myeloblastické buněčné linie K562, HL-60, KG1 a U937. ATG má také proapoptotický účinek proti většině primárních leukemických buněk, zejména proti buňkám lymfatického původu. Navíc ATG nepovede k apoptóze normálních hematopoetických buněk. Nízká dávka ATG může také stimulovat normální růst hematopoetických kolonií. Proto může být ATG použit jako anti-lymfocytární nádorová bioterapeutika (jako je rituximab) ke zvýšení role chemo-radioterapie v přípravném režimu. A ATG může odstranit reziduální nádorové léze, což snížilo míru recidivy nádoru po transplantaci. Výsledek naší retrospektivní studie v naší nemocnici již byl publikován v časopise o rakovině krve. ATG jsme použili jako součást přípravného režimu a pro hodnocení dlouhodobého antileukemického účinku, bezpečnosti a komplikací u pacientů s vysoce agresivními T-buněčnými lymfomy. Do této studie bylo zařazeno 23 pacientů. V době transplantace šest pacientů dosáhlo první nebo následné kompletní odpovědi, tři pacienti měli částečnou remisi a 14 pacientů mělo relabující nebo primární refrakterní onemocnění. Kondicionační režim sestával z ATG, celkového ozáření těla, toposidu a cyklofosfamidu. Úplná remise po transplantaci byla 95,7 %. Při střední době sledování 25 měsíců bylo 16 (69,6 %) pacienti jsou naživu a bez nemocí, včetně devíti pacientů s rezistentním a progresivním onemocněním. Sedm pacientů zemřelo po transplantaci, pět na relaps a dva na komplikace související s léčbou. Výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) stupně II-IV byl 39,1 %. Maximální kumulativní incidence chronické GvHD byla 30 %. Nejčastější a nejzávažnější toxicity související s kondicionováním pozorované u 8 z 23 pacientů byly infekce stupně III/IV během cytopenie. Kondicionování založené na ATG je tedy proveditelnou a účinnou alternativou pro pacienty s vysoce agresivními T-buněčnými nádory（8）. S ohledem na tento přesvědčivý výsledek jsme navrhli multicentrickou, otevřenou, randomizovanou kontrolovanou klinickou studii.

Jak bylo uvedeno dříve, vyšší míra relapsů může být hlavní hrozbou po použití ATG（5）.V Číně se jako profylaxe GVHD u nepříbuzného dárce běžně používá konvenční dávka 2,5 mg/kg/den, 2-3 dny Thymoglobulinu. , nebo transplantace dárce souvisejícího s neshodou HLA, ale ne v transplantaci dárce souvisejícího s odpovídajícím HLA (9). Abychom mohli pozorovat protinádorový účinek tohoto přípravného režimu u pacientů s agresivními T-buněčnými lymfomy (kompletní remise, parciální remise), navrhli jsme multicentrickou, otevřenou, randomizovanou kontrolovanou klinickou studii. Všichni dárci jsou příbuzní dárci s odpovídající HLA. V terapeutické skupině jsme přidali dávku Thymoglobulinu v přípravném režimu po dobu čtyř dnů 10 mg/kg. Očekáváme, že tento kondicionační režim založený na ATG má protinádorový účinek, snižuje recidivu primárního onemocnění po transplantaci, zlepšuje přežití bez onemocnění (DFS) a celkovou míru přežití (OS) a také snižuje výskyt a závažnost GVHD, ale je třeba sledovat výskyt infekce.

Reference:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR a kol. Periferní T-buněčný lymfom (kromě anaplastického velkobuněčného lymfomu): výsledky projektu klasifikace Non-Hodgkinova lymfomu. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Mezinárodní studie periferních T-buněk a přirozených zabíječů/T-buněčného lymfomu: patologické nálezy a klinické výsledky. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Mechanismy účinku antithymocytárního globulinu: Deplece T-buněk a dále. Leukémie. 2007 Jul;21(7):1387-94. Epub 2007 5. dubna 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Antithymocytární globulin Fresenius nebo San gstat (Genzyme) jako součást přípravy pro nepříbuzného dárce HSCT: objevující se rozdíly v potransplantační imunitní rekonstituci. Transplantace kostní dřeně, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H a kol. Dlouhodobé výsledky antithymocytárního globulinu u pacientů s hematologickými malignitami podstupujících myeloablativní alogenní transplantaci hematopoetických buněk: systematický přehled a metaanalýza. Clin Transplant. březen 2013;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. Králičí anti T-lymfocytární globulin indukuje apoptózu v mononukleárních buňkách periferní krve a leukemických buňkách, zatímco hematopoetické kmenové buňky jsou apoptóze odolné. Biol Transplantace krevní dřeně, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin a kol. Polyklonální králičí antithymocytární globulin indukuje apoptózu a má cytotoxické účinky na lidské leukemické buňky. Klinický lymfom, myelom a leukémie 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al. Antiglobulin by mohl zlepšit výsledek thymocytů alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk u pacientů s vysoce agresivními nádory T-buněk.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. Rozsáhlá zkušenost jednoho centra s alogenní transplantací kmenových buněk u periferního T-buněčného non-Hodgkinského lymfomu a pokročilého mycosis fungoides/Sezaryho syndromu. Annals of Oncology 2011( 22): 1608-1613