공격적인 T 세포 종양에 대한 HLA 관련 조혈모세포이식에서의 ATG 기반 컨디셔닝 요법

말초 T 세포 림프종 및 T 림프아구양 세포 림프종/백혈병을 포함한 공격성 T 세포 림프종(ATCL)은 성인에서 비호지킨 림프종(NHL)의 10%~15%를 차지합니다(1). ATCL은 B 세포 림프종보다 더 나쁜 예후를 보입니다. 골수파괴 동종 줄기 세포 이식(allo-SCT)이 이러한 환자를 치료하는 유일한 방법일 수 있지만 이식 후 원발성 질환의 재발은 여전히 ​​중요한 예후 인자입니다(2). 컨디셔닝 요법의 최적화는 항상 혈액학 분야의 연구 주제입니다. Polyclonal antithymocyte globulin(rabbit anti-thymocyte globulin, r-ATG)은 현재 동종 줄기세포 이식에서 이식편대숙주병(GVHD) 예방에 사용되고 있으며, 고형장기 이식 후 급성 거부반응의 예방 및 치료에도 널리 사용되고 있다. 강력한 면역 조절 효과 때문입니다. ATG는 보체 의존성 세포독성 반응, 항체 의존성 세포 매개 세포독성, 식세포의 옵소닌식세포 역할 및 유도된 세포사멸을 포함하여 생체 내 T 세포 고갈에 의한 이식편대숙주병의 예방을 위해 동종 SCT에 사용됩니다(3). 그러나 일부 학자들은 ATG가 면역 재구성 및 혈액학적 재구성을 지연시키고 이식 후 바이러스 및 진균 감염의 발생률을 증가시킨다고 보고했습니다. 그러나 종종 치료가 가능하며 환자의 전반적인 생존과 삶의 질에 영향을 미치지 않습니다(4). 강력한 면역 억제 및 조절 때문에 위의 사실에 근거하여 ATG는 GVHD 예방으로서 일반적으로 비혈연 기증자 또는 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치 관련 기증자 이식으로 제한됩니다. 하지만 아직 연구해야 할 문제가 많다. ATG는 allo-SCT에서 급성 GVHD(aGVHD)를 예방하는 효능을 보였지만, 만성 GVHD(cGVHD)와 장기적인 결과에 대한 효능은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. Du k et al(5)의 체계적 검토 및 메타 분석에서는 ATG의 예방적 사용이 장기적으로 생존 손상 없이 cGVHD를 감소시키는 데 유리한 효과를 발휘한다고 보고했지만 더 높은 재발률이 주요 위협입니다. ATG는 림프계의 종양 세포에도 살상 효과가 있습니까? 체외 연구는 최근에 이 점을 확인했습니다. Grüllich(6) 등 및 연구자 연구(7)는 모두 ATG가 Jurkat, Daudi, DG-75 및 골수모세포 세포주 K562와 같은 인간 림프모세포 세포주에서 증식을 억제하고 높은 수준의 세포사멸을 유도할 수 있음을 발견했습니다. HL-60, KG1 및 U937. ATG는 또한 대부분의 원발성 백혈병 세포, 특히 림프계 기원의 세포에 대해 세포사멸 촉진 활성을 가집니다. 또한 ATG는 정상적인 조혈 세포의 세포 사멸을 일으키지 않습니다. 저용량 ATG는 또한 정상적인 조혈 콜로니 성장을 자극할 수 있습니다. 따라서 ATG는 컨디셔닝 요법에서 화학-방사선 요법의 역할을 증가시키기 위해 항림프구 종양 생물 치료제(예: 리툭시맙)로 사용될 수 있습니다. 그리고 ATG는 잔여 종양 병변을 제거할 수 있어 이식 후 종양 재발률을 감소시켰습니다. 우리 병원에서의 후향적 연구 결과는 이미 혈액암 저널에 게재된 상태였습니다. 우리는 컨디셔닝 요법의 일부로 ATG를 사용했고 매우 공격적인 T 세포 림프종 환자의 장기 항백혈병 효과, 안전성 및 합병증을 평가했습니다. 23명의 환자가 이 연구에 등록되었습니다. 이식 당시 6명의 환자가 첫 번째 또는 후속 완전 반응에 도달했고 3명의 환자는 부분 관해를 보였고 14명의 환자는 재발 또는 원발성 불응성 질환을 앓았습니다. 컨디셔닝 요법은 ATG, 전신 조사, 토포사이드 및 시클로포스파미드로 구성되었습니다. 이식 후 완전관해율은 95.7%였다. 25개월의 평균 추적 시간에서 16(69.6%) 환자는 불응성 및 진행성 질환 환자 9명을 포함하여 살아 있고 질병이 없습니다. 7명의 환자가 이식 후 사망했고, 5명은 재발로, 2명은 치료 관련 합병증으로 사망했습니다. 등급 II-IV 급성 이식편대숙주병(GvHD)의 발병률은 39.1%였습니다. 만성 GvHD의 최대 누적 발생률은 30%였습니다. 23명의 환자 중 8명에서 관찰된 가장 빈번하고 심각한 컨디셔닝 관련 독성은 혈구감소증 동안 등급 III/IV 감염이었습니다. 따라서 ATG 기반 컨디셔닝은 고도로 공격적인 T 세포 종양 환자에게 실행 가능하고 효과적인 대안입니다(8). 이 설득력 있는 결과를 고려하여 우리는 다중 센터, 공개, 무작위 통제 임상 연구를 설계했습니다.

앞서 언급한 바와 같이, 높은 재발률은 ATG 사용 후 주요 위협이 될 수 있습니다(5). 중국에서는 2.5mg/kg/일, 티모글로불린 2-3일의 기존 용량이 비혈연 기증자에서 GVHD 예방법으로 일반적으로 사용됩니다. , 또는 HLA 불일치 관련 기증자 이식이지만 HLA 일치 관련 기증자 이식에서는 그렇지 않습니다(9). 공격적인 T 세포 림프종 환자(완전관해, 부분관해)에서 이 컨디셔닝 요법의 항종양 효과를 관찰하기 위해 다기관, 공개, 무작위 통제 임상 연구를 설계했습니다. 기증자는 모두 HLA 일치 관련 기증자입니다. 치료 그룹에서는 4일 동안 10mg/kg의 컨디셔닝 요법에 티모글로불린 용량을 추가했습니다. 우리는 이 ATG 기반 컨디셔닝 요법이 항종양 효과를 발휘하고, 이식 후 원발성 질병 재발을 줄이고, 무병 생존(DFS) 및 전체 생존율(OS)을 개선할 뿐만 아니라 GVHD의 발생률과 중증도를 감소시킬 것으로 기대합니다. 감염 발생률을 관찰해야 합니다.

참조:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR 외. 말초 T 세포 림프종(역형성 대세포 림프종 제외): 비호지킨 림프종 분류 프로젝트의 결과. 앤 온콜 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. 국제 말초 T 세포 및 자연 살해/T 세포 림프종 연구: 병리 소견 및 임상 결과. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Mechanisms of action of antithymocyte globulin: T-cell depletion and beyond. 백혈병. 2007년 7월 21(7):1387-94. Epub 2007 4월 5일 4. Baumann H, JudithD, Zey C 외. 관련 없는 기증자 HSCT에 대한 컨디셔닝의 일부인 항흉선 세포 글로불린 Fresenius 또는 San gstat(Genzyme): 이식 후 면역 재구성의 새로운 차이. 골수 이식, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H 외. 골수 절제 동종 조혈 세포 이식을 받는 혈액 악성 종양 환자에서 항 흉선 세포 글로불린의 장기 결과: 체계적 검토 및 메타 분석.Clin 이식. 2013년 3월 27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J 외. 토끼 항 T 림프구 글로불린은 말초 혈액 단핵 세포 구획 및 백혈병 세포에서 세포 사멸을 유도하는 반면 조혈 줄기 세포는 세포 사멸에 저항합니다. Biol 혈액 골수 이식, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. Polyclonal Rabbit 항흉선세포 글로불린은 세포사멸을 유도하고 인간 백혈병 세포에 세포독성 효과가 있습니다.Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al.항흉선세포 글로불린은 결과를 개선할 수 있습니다. 매우 공격적인 T 세포 종양 환자의 동종 조혈 줄기 세포 이식. Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT, et al. 말초 T 세포 비호지킨 림프종 및 진행성 균상 식육종/세자리 증후군에 대한 동종이계 줄기 세포 이식에 대한 대규모 단일 센터 경험. 종양학 연보 2011( 22): 1608-1613